7-苄基-4-(2-甲基苄基)-2,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[3,4-e]嘧啶-5(1H)-酮、其盐及应用方法技术

本公开至少部分涉及治疗方法。在一个实施方式中，治疗方法包括向需要这种治疗的对象给予第一治疗剂，该第一治疗剂包括化合物(1)：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请是2014年7月25日提交的美国专利申请号14/341,392和2014年7月25日提交的国际专利申请号PCT/US2014/048241的的部分延续，二者又都是2014年3月13日提交的美国专利申请号14/208,657的部分延续，美国专利申请号14/208,657进而要求2013年3月13日提交的美国临时专利申请号61/779,828和2013年11月15日提交的美国临时专利申请号61/904,718的权益，所有这些的全部内容通过引用并入本文。本申请还是2014年3月13日提交的美国专利申请号14/208,657的部分延续，并要求2013年11月15提交的美国临时专利申请号61/904,718的权益。专利技术背景TNF相关的凋亡诱导性配体(TRAIL；Apo2L)是选择性地诱导癌细胞凋亡的内源蛋白。TRAIL是宽范围人癌细胞系的凋亡的强力诱导剂——经由细胞表面的促凋亡死亡受体4(DR4；TRAIL-R1)和死亡受体5(DR5；TRAIL-R2)，通过参与外在或内在凋亡途径。在免疫监督过程中TRAIL在肿瘤抑制中起直接作用，但这种抗肿瘤机制在疾病进展过程中消失。TRAIL选择性地在癌细胞中引起凋亡的能力引领了正在进行的给予重组TRAIL的临床试验，以及寿命较长的靶向其两种促凋亡死亡受体中的任一种的TRAIL激动剂抗体。尽管其是有效的，但重组TRAIL具有限制效力的性质，如血清半衰期短、稳定性、成本、和递送。重组TRAIL或TRAIL激动剂抗体向脑的递送由于重组TRAIL和TRAIL激动剂抗体不能跨越血脑屏障而受到限制。因此，持续需要抗癌组合物和方法。专利技术概述一方面，本专利技术提供药物组合物，其包括化合物(1)：或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，药物组合物包括其药学上可接受的盐形式的化合物(1)。在一个实施方式中，药物组合物包括其药学上可接受的单盐形式的化合物(1)。在一个实施方式中，药物组合物包括其药学上可接受的二盐形式的化合物(1)。在一个实施方式中，药物组合物包括选自下列的药学上可接受的盐形式的化合物(1)：氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐和乳酸盐、重硫酸盐、羟基化物、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、重酒石酸盐、碳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸磺酸盐、甲基磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、和羧酸盐。在一个实施方式中，药物组合物包括选自下列的药学上可接受的盐形式的化合物(1)：对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、抗坏血酸盐和马来酸盐。在一个实施方式中，药物组合物包括选自下列的药学上可接受的盐形式的化合物(1)：铵、钠、钾、钙、镁、锌、锂、和/或其它反离子如甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和三乙基氨基反离子的盐。在一个实施方式中，药物组合物包括氢氯酸二盐或氢溴酸二盐形式的化合物(1)。在一个实施方式中，本专利技术的药物组合物包括药学上可接受的载体。在一些实施方式中，根据本专利技术的药物组合物包括第二治疗剂。在一个这样的实施方式中，第二治疗剂是抗癌剂。在一个实施方式中，抗癌剂是有丝分裂抑制剂。在一个实施方式中，抗癌剂选自：紫杉酚(paclitaxel)、紫杉萜(docetaxel)及其组合。在可选的实施方式中，第二治疗剂是抗血管生成剂。在一个实施方式中，抗血管生成剂是贝伐单抗(bevacizumab)。在一个实施方式中，第二治疗剂作为组合治疗的一部分被给予以治疗患者。在一个实施方式中，化合物(1)的包装插页(package insert)中包括组合治疗的详细内容。在一些实施方式中，药物组合物被配制用于口服给予。另一方面，本专利技术提供治疗方法。在一个实施方式中，治疗方法包括向对象给予药物组合物，药物组合物包括药学有效量的化合物(1)：或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，治疗方法包括向对象给予药物组合物，该药物组合物包括药学有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，治疗方法包括向对象给予药物组合物，该药物组合物包括药学有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。在一些实施方式中，治疗方法进一步包括给予另外的治疗剂。在一个实施方式中，另外的治疗剂包括抗癌剂。在一个实施方式中，另外的抗癌剂包括抗有丝分裂剂。在一个实施方式中，另外的抗癌剂包括紫杉酚、紫杉萜、贝伐单抗或其任意组合。在一个实施方式中，治疗方法进一步包括测定从在治疗对象(subject undergoing treatment)获得的样本中的肿瘤坏死因子(TNF)相关的凋亡诱导性配体。在一个实施方式中，测定从对象获得的血液样本中的TNF相关的凋亡诱导性配体。在根据本专利技术的治疗方法的一个实施方式中，在治疗对象患有癌症或有患癌风险。在一个实施方式中，癌症选自结肠癌、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤、套细胞淋巴瘤、和结肠直肠癌。在根据本专利技术的治疗方法的一个实施方式中，对象有患癌风险。在一个实施方式中，癌症选自光化性角化症、Barrett食管、萎缩性胃炎、先天性角化不良、缺铁性咽下困难、扁平苔藓、口腔粘膜下纤维化、日光性弹组织变性、子宫颈发育异常、粘膜白斑病、和粘膜红斑病。在根据本专利技术的治疗方法的一个实施方式中，药物组合物通过口服给予途径被给予。在一个实施方式中，药物组合物通过选自下列的给予途径被给予：直肠、鼻部、肺部、硬膜外、眼部、耳部、动脉内、心内、脑室内、皮内、静脉内、肌内、腹膜内、骨内、鞘内、膀胱内、皮下、局部、透皮、跨粘膜、舌下、颊部、阴道、和吸入给予途径。在一个实施方式中，本专利技术提供治疗患有脑癌或有患脑癌风险的对象的方法，方法包括：向对象给予药物组合物，该药物组合物包括药学有效量的化合物(1)：或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，治疗患有脑癌或有患脑癌风险的对象的方法，包括向对象给予药物组合物，该药物组合物包括药学有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在一个实施方式中，本专利技术提供治疗方法，包括向对象给予药物组合物，该药物组合物包括药学有效量的化合物(1)：或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。前文概述以及下文组合物和治疗方法实施方式详述将在结合所附权利要求阅读时得到更好的理解。然而，应理解，本专利技术不限于本文描述的确切安排和手段。另一方面，本专利技术提供治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予包括下列化合物(1)的第一治疗剂和第二治疗剂的组合，方法包括：(i)向对象给予第一治疗剂，该第一治疗剂包括化合物(1)：或其药学上可接受的盐；(ii)等待，直到给予对象第一治疗剂的时间后过去了预定等待时间；和(iii)向对象给予第二治疗剂，其中所述预定等待时间被选择以获得第一治疗剂的延迟治疗效果，而不增加第一和第二治疗剂的可能性组合毒性效应的风险或减少其风险。另一方面，本专利技术提供治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予第一治疗剂和第二治疗剂的组合，该方法包括：(i)向对象给予第一治疗剂，该第一治疗剂包括化合物(1)：或其药学上可接受的盐；(ii)利用药代动力学分析(pharmacokinetic profiling)，监测对象内化合物(1)或其药学上可接受盐或其代谢本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予：(i)第一治疗剂，所述第一治疗剂包括化合物(1)：或其药学上可接受的盐，组合(ii)第二治疗剂，其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂被同时或相继给予。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.15 US 61/904,718;2014.03.13 US 14/208,657;1.治疗方法，包括向需要这种治疗的对象给予：(i)第一治疗剂，所述第一治疗剂包括化合物(1)：或其药学上可接受的盐，组合(ii)第二治疗剂，其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂被同时或相继给予。2.根据权利要求1所述的治疗方法，其中所述第二治疗剂包括下列化合物或化合物种类中的一种或多种：激素类似物和抗激素、芳香酶抑制剂、LHRH激动剂和拮抗剂、生长因子抑制剂、生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂；抗代谢剂；抗肿瘤抗生素；铂衍生物；烷化剂；抗有丝分裂剂；微管蛋白抑制剂；PARP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、IGF-1R抑制剂、ErbB受体抑制剂、雷帕霉素类似物、阿米福汀、阿那格雷、氯屈膦酸盐、非格司亭、干扰素、干扰素α、亚叶酸,利妥昔单抗、甲基苄肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、帕米膦酸盐和卟菲尔钠、2-氯脱氧腺苷、2-氟脱氧-胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4,3-alethine、131-1-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂-埃博霉素B、105972、204197、阿比特龙、阿地白介素、阿利维A酸、allovectin-7、六甲蜜胺、alvocidib、氨萘非特、蒽吡唑、AG-2037、AP-5280、apaziquone、apomine、aranose、arglabin、阿佐昔芬、阿他美坦、阿曲生坦、auristatin PE、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(ganitumab)、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼)、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(primasertib)、阿瓦斯汀、AZD-2014、氮杂胞苷、氮杂埃博霉素B、azonafide、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、贝伐单抗、BEZ-235、二柠檬酸比立考达、BCX-1777、BKM-120、博莱霉素、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992(阿法替尼、tomtovok)、BIBF 1120(vargatef)、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BUB-022、博莱霉素酸、博莱霉素A、博莱霉素B、布立尼布、苔藓虫素-1、硼替佐米、brostallicin、白消安、BYL-719、CA-4前药、CA-4、CapCell、钙三醇、卡奈替尼、canfosfamide、卡培他滨、carboxyphthalatoplatin、CCl-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1头孢克肟、ceflatonin、头孢曲松、塞来考昔、西莫白介素、西马多丁、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚、西仑吉肽、环孢素、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、氯法拉滨、秋水仙素、考布他汀A4、COT抑制剂、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3念珠藻素52、CTP-37、CTLA-4单克隆抗体、CP-461、CV-247、氰基吗啉代阿霉素、阿糖胞苷、D24851、地西他滨、阿霉素、deoxyrubicin、脱氧柯福霉素、缩酚酸肽、脱氧埃博霉素B、地塞米松、右丙亚胺、二乙基己烯雌酚、二氟替康、didox、DMDC、多拉司他汀10、多拉达唑、DS-7423、E7010、E-6201、依达曲沙、依多曲肽、乙丙昔罗、依氟鸟氨酸、EGFR抑制剂、EKB-569、EKB-509、enzastaurin、恩扎鲁胺、依沙芦星、埃博霉素B、依帕珠单抗、ER-86526、埃罗替尼、ET-18-0CH3、乙炔基胞苷、乙炔基雌二醇、依沙替康、甲磺酸依沙替康、依西美坦、依昔舒林、fenretinide、figitumumab、氟尿苷、叶酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美坦、福莫司汀、加柔比星、麦芽糖酸镓、吉非替尼、吉姆单抗、吉马替康、葡磷酰胺、GCS-100、GDC-0623、GDC-0941(pictrelisib)、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(曲美替尼)、GSK-2118436(达拉非尼)、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格兰西龙、赫赛汀、六甲基蜜胺、组胺、高三尖杉酯碱、透明质酸、羟基脲、己酸羟基孕酮、伊班膦酸盐、替伊莫单抗、idatrexate、idenestrol、IDN-5109、IGF-1R抑制剂、IMC-1C11、IMC-A12(西妥木单抗)、immunol、indisulam、干扰素α-2a、干扰素α-2b、PEG化干扰素α-2b、白介素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、洛那法尼、伊匹单抗、异丙铂、伊罗夫文、异高软海绵素-B、异黄酮、异维甲酸、伊沙匹隆、JRX-2、JSF-154、J-107088、缀合雌激素、kahalid F、酮康唑、KW-2170、KW-2450、洛铂、来氟米特、来诺拉提、亮脯利特、leuporelin、lexidronam、LGD-1550、利奈唑胺、lutetium texaphyrin、洛美曲索、洛索蒽醌、LU 223651、勒托替康、LY-S6AKT1、LY-2780301、马磷酰胺、马马司他、mechloroeth胺、MEK抑制剂、MEK-162、甲基睾酮、甲基泼尼松龙、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林、米诺膦酸、丝裂霉素、米伏布林、MK-2206、MK-0646(dalotuzumab)、MLN518、莫特沙芬钆、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸盐、来那替尼、Nexavar、新伐司他、尼罗替尼、尼美舒利、硝化甘油、诺拉曲塞、norelin、N-乙酰基半胱氨酸、06-苄基鸟嘌呤、奥利默森、奥美拉唑、癌噬菌体、oncoVEXGM-CSF、ormiplatin、ortataxel、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(linsitinib)、4-1BB抗体、吡咯蒽醌、雌激素、帕尼单抗、帕土匹龙、非格司亭、PCK-3145、非格司亭、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-紫杉酚、白蛋白稳定型紫杉酚、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、pelitinib、培美曲塞、pentrix、哌立福辛、紫苏子醇、帕妥珠单抗、PI3K抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(维罗非尼)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、甲啶铂、特戊酰氧基甲基丁酸盐、匹杉琼、脱氢雌马酚O、PKI166、普来曲塞、普卡霉素、高溴酸、泊非霉素、泼尼松、泼尼松龙、quinamed、喹奴普丁、R115777、RAF-265、雷莫司琼、豹蛙酶、RDEA-119/BAY 869766、RDEA-436、蝴蝶霉素类似物、受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、revimid、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG 7440、根霉素、rhu-MAb、林菲培、利塞膦酸盐,利妥昔单抗、robatumumab、罗非考昔、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881A、柔红霉素苯腙、卢比替康、R-氟比洛芬、RX-0201、S-9788、sabarubicin、SAHA、沙莫司亭、沙铂、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀、西奥骨化醇、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼、螺铂、角鲨胺、环庚烷异羟肟酸、索坦、T 900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、泰克地那林、他拉泊芬、厄洛替尼、tariquitar、他斯索兰、泰索帝、taxoprexin、他佐罗汀、替加氟、替莫唑胺、替米利芬、睾酮、丙酸睾酮、替米利芬、四铂、河豚毒素、替扎他滨、沙利度胺、theralux、therarubicin、胸腺法新、thymectacin、噻唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、托拉地新、拓优得、toremofin、曲贝替定、TransMID-107、transretinic acid、traszutumab、替西木单抗、维甲酸、三乙酰基尿苷、triapine、曲西立滨、曲美沙特、TLK-286TXD 258、泰克泊/tyverb、urocidin、戊柔比星、瓦他拉尼、长春新碱、长春氟宁、维鲁利秦、WX-UK1、WX-554、维克替比、希罗达、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZD1839、ZSTK-474、替唑来膦酸盐、zosuquidar、及其组合。3.根据权利要求2所述的治疗方法，其中所述第二治疗剂是下列一种或多种：2-氯脱氧腺苷、2-氟脱氧-胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4,3-alethine、131-1-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂-埃博霉素B、105972、204197、阿比特龙、阿地白介素、阿利维A酸、allovectin-7、六甲蜜胺、alvocidib、氨萘非特、蒽吡唑、AG-2037、AP-5280、apaziquone、apomine、aranose、arglabin、阿佐昔芬、阿他美坦、阿曲生坦、auristatin PE、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(ganitumab)、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼)、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(primasertib)、阿瓦斯汀、AZD-2014、氮杂胞苷、氮杂埃博霉素B、azonafide、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、贝伐单抗、BEZ-235、二柠檬酸比立考达、BCX-1777、BKM-120、博莱霉素、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992(阿法替尼、tomtovok)、BIBF 1120(vargatef)、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BUB-022、博莱霉素酸、博莱霉素A、博莱霉素B、布立尼布、苔藓虫素-1、硼替佐米、brostallicin、白消安、BYL-719、CA-4前药、CA-4、CapCell、钙三醇、卡奈替尼、canfosfamide、卡培他滨、carboxyphthalatoplatin、CCl-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1头孢克肟、ceflatonin、头孢曲松、塞来考昔、西莫白介素、西马多丁、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚、西仑吉肽、环孢素、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、氯法拉滨、秋水仙素、考布他汀A4、COT抑制剂、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3念珠藻素52、CTP-37、CTLA-4单克隆抗体、CP-461、CV-247、氰基吗啉代阿霉素、阿糖胞苷、D 24851、地西他滨、阿霉素、deoxyrubicin、脱氧柯福霉素、缩酚酸肽、脱氧埃博霉素B、地塞米松、右丙亚胺、二乙基己烯雌酚、二氟替康、didox、DMDC、多拉司他汀10、多拉达唑、DS-7423、E7010、E-6201、依达曲沙、依多曲肽、乙丙昔罗、依氟鸟氨酸、EGFR抑制剂、EKB-569、EKB-509、enzastaurin、恩扎鲁胺、依沙芦星、埃博霉素B、依帕珠单抗、ER-86526、埃罗替尼、ET-18-0CH3、乙炔基胞苷、乙炔基雌二醇、依沙替康、甲磺酸依沙替康、依西美坦、依昔舒林、fenretinide、figitumumab、氟尿苷、叶酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美坦、福莫司汀、加柔比星、麦芽糖酸镓、吉非替尼、吉姆单抗、吉马替康、葡磷酰胺、GCS-100、GDC-0623、GDC-0941(pictrelisib)、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(曲美替尼)、GSK-2118436(达拉非尼)、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格兰西龙、赫赛汀、六甲基蜜胺、组胺、高三尖杉酯碱、透明质酸、羟基脲、己酸羟基孕酮、伊班膦酸盐、替伊莫单抗、idatrexate、idenestrol、IDN-5109、IGF-1R抑制剂、IMC-1C11、IMC-A12(西妥木单抗)、immunol、indisulam、干扰素α-2a、干扰素α-2b、PEG化干扰素α-2b、白介素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、洛那法尼、伊匹单抗、异丙铂、伊罗夫文、异高软海绵素-B、异黄酮、异维甲酸、伊沙匹隆、JRX-2、JSF-154、J-107088、缀合雌激素、kahalid F、酮康唑、KW-2170、KW-2450、洛铂、来氟米特、来诺拉提、亮脯利特、leuporelin、lexidronam、LGD-1550、利奈唑胺、lutetium texaphyrin、洛美曲索、洛索蒽醌、LU 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【专利技术属性】
技术研发人员：M·斯托格努，J·E·艾伦，R·S·波托夫，B·R·纳拉罕楚，G·L·奥尔森，
申请(专利权)人：昂克希尔迪克斯有限公司，普德制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US