如通式Ⅰ化合物，其中，Ｒ为Ｈ、－ＣＨ↓［３］，－ＣＨ↓［２］（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ、－ＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］、－ＣＨ↓［２］ＯＨ、－ＣＨ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［３］ＮＨ↓［２］、吲哚－３－基亚甲基。合成通式Ⅰ化合物的方法包括：在硫酸催化下色氨酸与甲醛反应生成（３Ｓ）－１，２，３，４－四氢－β－咔啉－３－羧酸，（３Ｓ）－１，２，３，４－四氢－β－咔啉－３－羧酸与ＳＯＣｌ↓［２］及甲醇反应生成（３Ｓ）－１，２，３，４－四氢－β－咔啉－３－羧酸甲酯，在Ｎ－羟基苯骈三氮唑（ＨＯＢｔ）及ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ－二环己基碳二亚氨）存在下Ｂｏｃ－氨基酸（叔丁氧羰基氨基酸）与（３Ｓ）－１，２，３，４－四氢－β－咔啉－３－羧酸甲酯反应生成Ｎ－叔丁氧羰基氨基酰－（３Ｓ）－１，２，３，４－四氢－β－咔啉－３－羧酸甲酯，在ＨＣｌ／乙酸乙酯溶液中Ｎ－叔丁氧羰基氨基酰－（３Ｓ）－１，２，３，４－四氢－β－咔啉－３－羧酸甲酯环化为六氢－吡嗪并－吡啶并－吲哚二酮，将六氢－吡嗪并－吡啶并－吲哚二酮用硼氢化钾还原转化为六氢－吡嗪并－吡啶并－吲哚。通式Ⅰ化合物具有抗组胺活性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类新型六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚，以及该化合物的合成和应用。
技术介绍
吲哚生物碱是最大的一类生物碱，目前已知有1400多种吲哚生物碱，约占生物碱总数的五分之一(郭敏.吲哚生物碱类化合物的立体选择性合成及抗肿瘤活性的研究.北京医科大学博士学位研究生论文，1995)。吲哚生物碱是最富有多样性的一类生物碱。吲哚生物碱的多样性不仅表现在结构的多样化，而且表现在生理作用的广泛性，因而是药物研究人员多年来一直十分重视的结构类型。吲哚生物碱的消炎、平喘、止咳、止泻、降压、兴奋中枢神经乃至抗癌等多种药理作用，已经在临床上得到广泛应用，在植物药中占有极其重要的地位。专利技术人注意这类吲哚生物碱与下式的六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚相关。 磷酸二酯酶(PDE)是一个降解胞内第二信使c-AMP和c-GMP的酶的超家族，作为环核苷酸信号系统的必要调节因子，具有多种生理功能，是治疗多种疾病如心衰、抑郁、哮喘、炎症和勃起障碍(ED)的药物的靶分子(GrahamN.Maw，C.M.N.A.，Eugene Gbekor and William A.Million.Design，Synthesis andBiological Activity of Carboline-Based Type-5 Phosphodiesterase Inhibitors.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003，13，1425)。磷酸二酯酶家族有12个亚型，PDE5是其中之一，主要存在于人类海绵体中，是伟哥和其他类似药物作用的靶分子。1990年代的一些研究表明，六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮类化合物对PDE5表现出优秀的选择性抑制活性。皮肤过敏性疾病主要由变态反应所致，而肥大细胞和嗜碱粒细胞释放的各种化学递质是导致变态反应发生的效应成分，其中组胺尤为重要(赫飞，叶庆佾第二代抗组胺药临床应用中的若干问题.临床皮肤科杂志2003，32，300)。由组胺介导的过敏性疾病，如过敏性鼻炎、荨麻疹、花粉过敏、枯草热、湿疹、瘙痒症等是常见的多发病。抗组胺药已成为临床上治疗各种过敏性皮肤病的主要药物。随着大气污染加剧，这类过敏性疾病的发病率还在上升。目前已经研制了100多种抗组胺药物，其中20多种在临床应用较为广泛。第一代H1受体拮抗剂易穿过血脑屏障，有较强镇静和抗胆碱能作用并且半衰期短，临床应用受到限制，逐渐被第二代H1受体拮抗剂代替。第二代H1受体拮抗剂中枢抑制及抗胆碱能作用减弱，目前被认为是治疗I型变态反应性疾病比较安全有效的药物。第二代H1受体拮抗剂还用作治疗哮喘的辅助药物。不过，第二代H1受体拮抗剂还是有心脏毒性、药物之间的相互作用及中枢神经系统作用等方面的缺陷。有待进一步结构优化(刘惠侠张中行.第二代H1受体拮抗剂的临床应用.世界临床药物2003，24，98；杨森张学军.抗组胺药物应用进展.中国新药与临床杂志2002，21，177；孙会仙编译刘丽萍校，第二代抗组胺药的研究进展.国外医学药学分册.2001，28，263)。从1970年代以来，六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚的抗组胺、抗焦虑、精神抑制和降血压的活性就被关注。在试图将其发展成为中枢神经系统用药的尝试中，通过片段组合的方式在哌嗪环的氮上引入取代基，得到了一些对组胺H1受体有较好抑制活性的六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚(Jyoti Rao，A.K.S.，RmSaxena，H K Singh，K Kar，R C Srimal.Synthesis of N-heterocyclics as Potential CNS/CVS Agents.Indian Journal ofChemistry 1987，26B，761；Mridula Saxena，S.K.A.，G.K.Patnaik，Anil K.Saxena.Synthesis，Biological Evaluation，and Quantitative Structure-Activity RelationshipAnalysis.A New Class of Potent H1Antagonists.J.Med.Chem.1990，33，2970；Shiv K Agarwal，A.K.S.，Padam C Jain，Nitya Anand，R N Sur，R C Srimal，Bhola NDhawan.synthesis and structure activity relationship in aryloxyalkylamines.IndianJournal of Chemistry 1990，29B，80；Saxena，A.K.R.，Siya；Saxena，Mridula；Singh，Nidhi；Prathipati，and Philip；Jain，P.C.S.，H.K.；Anand，Nitya.QSAR studies insubstituted 1，2，3，4，6，7，12，12a-octa-hydropyrazinopyridoindoles-apotent class of neuroleptics.Bioorganic & Medicinal Chemistry，2003，11，2085)。六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚作为磷酸二酯酶抑制剂和H1受体抑制剂的潜在应用引起了专利技术人的关注。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新型的六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚化合物。本专利技术的目的还在于提供合成新型六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚化合物的方法，以及该类化合物的应用。本专利技术提供的化合物如通式I， 通式I其中，R为H、-CH3，-CH2(CH3)2、-CH2COOH、-CH2C6H5、-CH2OH、-CH2(CH2)3NH2、吲哚-3-基亚甲基。本专利技术还提供了合成通式I化合物的方法，该方法包括在硫酸催化下色氨酸与甲醛反应生成(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与SOCl2及甲醇反应生成(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，在N-羟基苯骈三氮唑(HOBt)及N，N-二环己基碳二亚氨存在下叔丁氧羰基氨基酸与(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯反应生成N-叔丁氧羰基氨基酰-(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，在HCl/乙酸乙酯溶液中N-叔丁氧羰基氨基酰-(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯环化为六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮，将六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮用硼氢化钾还原转化为六氢-吡嗪并-吡啶并-吲哚。上述反应可以用以下过程表示 通式I的化合物可以具有抗组胺活性，可以作为抗组胺剂。具体实施例方式为了解释本专利技术，下面给出一系列施例。这些实例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。通则所用氨基酸均为L-构型；试剂除注明外均为市售(化学纯)；中间体各产物的纯度以TLC确认；核磁仪器型号VXR-300S(300MHz)或INOVA-500(500MHz)；质谱仪器型号FAB-MS英国VG公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
如通式Ⅰ的化合物，其中，Ｒ为Ｈ、－ＣＨ↓［３］、－ＣＨ↓［２］（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ、＊＊＊通式Ⅰ－ＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］、－ＣＨ↓［２］ＯＨ、－ＣＨ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［３］Ｎ Ｈ↓［２］、吲哚－３－基亚甲基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，王超，吴国锋，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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