具有抗精子生成活性的六氢茚并吡啶化合物制造技术

具有结构式（Ⅰ）和相对立体化学的六氢茚并吡啶化合物，其Ｒ＃＋［１］是Ｃ＃－［１－６］烷基；Ｒ＃＋［２］是氢或Ｃ＃－［１－６］烷基；Ｒ＃＋［３］是羧基或在哺乳动物生理条件下能代谢成羧基基团的基团；Ｒ＃＋［４］是卤素；该化合物与其酸加成盐的混合物显示强抗精子生成活性，并且可用于一种抑制哺乳动物的精子生成的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
专利
本专利技术涉及能阻断精子生成且导致不育的六氢茚并吡啶化合物。这些化合物可用作男性避孕药并且能控制驯养和野生动物的生育。背景讨论安全有效的口服男性避孕药已寻找多年。然而，开发安全阻断精子生成且不影响性欲和功能的男性避孕药被证明是一项艰巨的任务。理想的男性避孕药应能有效阻止精子的生成或阻断其生育能力而不影响性欲或附属性器官及其功能。而且，治疗有效剂量和致毒剂量应相差较大，且方案应可逆。目前还没有这样理想的男性避孕药。某些常规的细胞毒制剂如抗肿瘤制剂和烷基化剂影响精子生成，但显然不能作为避孕药。干扰细胞能量过程的化合物，如硫糖也可干扰精子生成，但没有足够的选择性。雄激素如睾酮和其类似物，当给足够高的剂量时可干扰精子生成，这可能是通过下丘脑—垂体轴的机制。这类甾体化合物已成功应用于临床研究。然而这类甾体化合物的合成代谢特性可能会导致不期望副作用。促性腺激素释放激素(GNRH)类似物作为有效的阻断精子生成的化合物的研究曾很活跃。然而，如果不补充雄激素，由于GNRH类似物干扰内源性睾酮的生成而会降低性欲。寻找男性避孕药的一个途径是基于对男性生殖过程生物化学的认识和探索。睾丸由三个功能腔组成。第一个腔由含有精子生成细胞的生精小管组成，负责精子的生成。第二个腔是支持细胞，也位于生精小管内部，负责精子生成过程的组织与功能协调并且可能具有旁分泌和自分泌作用。由于支持细胞和发育的精细胞之间复杂的组织关系以及相邻的支持细胞之间严紧功能的存在，形成了血睾屏障，将生精小管分隔为不能与血液运载的化学物质或营养物质直接接触的多个区域。围绕着小管，在间质组织中是具有多种内分泌和旁分泌功能，即产生已经详细描述过的睾酮的莱迪希细胞。生发细胞进程性分裂和分化，成熟时从基底膜向小管腔移动。精原细胞位于基底室，选择性再生的精原细胞有丝分裂成作为精原细胞存在的细胞或分化为初级精原细胞。初级精原细胞沿着支持细胞之间的连接迁移并有丝分裂形成次级精原细胞。次级精原细胞分裂形成精子细胞，精子细胞然后分化为成熟精子。精子细胞的分化被称为精子生成。支持细胞的功能概述如下(a)给生精上皮以支持和营养作用，(b)将后期精子细胞释放入小管腔，(c)形成形态性和生理性的血睾屏障，(d)吞噬退化生殖细胞(e)生精上皮循环的调节作用。莱迪希细胞也支持精子生成作用。垂体分泌的促黄体素(LH)刺激莱迪希细胞产生睾酮，睾酮及其代谢物二氢睾酮对于支持正常的精子生成是必要的。睾酮受体位于多种类型的生殖细胞上。睾酮被释放穿过血睾屏障，这可能通过转入支持细胞，在此处其被代谢成为雌二醇、二氢睾酮、或保持不变。某些类型(如果不是全部的话)的生殖细胞与莱迪希细胞和/或支持细胞相互作用。这些相互作用均以支持细胞、莱迪希细胞和生殖细胞产生的化学信使的形式。例如，粗线期精原细胞调节一种支持细胞蛋白质因子的分泌，后者又依次刺激莱迪希细胞的类固醇生成作用。精子细胞的结合只发生于支持细胞，支持细胞通过暴露于FSH而获得活性和功能。大鼠的支持细胞分泌多种环状形式的蛋白质，在生精上皮的特定时期其产生最多；即，当其与特定类型的生殖细胞相结合时。当生精上皮处于VII或VIII期构型时，不依赖于FSH刺激，支持细胞产生最多的Clusterin，表明支持细胞的分泌功能受生殖细胞的区域性调节。由Sandoz公司研究的六氢茚并吡啶化合物第20-438(附图说明图1中化合物1)向动物口服施用，可显示可逆性地抑制精子生成。见文献Arch.Toxicol.Suppl.，1984，7171-173；Arch.Toxicol.Suppl.，1978，1323-326；及突变研究(Mutation Research)，1979，66113-127。多种茚并吡啶化合物的外消旋混合物的合成已被描述并且已知，如U.S.2,470,108；2,470,109；2,546,652；3,627,773；3,678,057；3,462,443；3,408,353；3,497,517；3,547,686；3,678,058和3,991,066。这些茚并吡啶化合物有多种用途，包括显示消炎和止痛特性的5-羟色胺拮抗剂、成血细胞聚集抑制剂、镇静剂、精神抑制化合物及防止溃疡、低血压、致厌食的化合物。U.S.5,319,084公开了有抗精子生成活性的六氢茚并吡啶化合物，其中5-位由具有对位取代的苯环取代。尽管该领域研究广泛，副作用较小的口服有效且可逆的男性抗生育药的需求仍存在。接下来一个的问题是需要以会引起副作用的剂量水平施用已知化合物。在该领域的另一个问题是缺乏在睾丸上或其中有专一性结合位点的合适显影剂。可作为研究睾丸功能及诊断睾丸功能失常的显影剂的需求仍存在。专利技术概述因此，本专利技术的一个目的是提供不影响性欲、高效、副作用和毒性尽可能小的口服有效的男性避孕药。本专利技术进一步的目的是提供抑制精子生成的口服有效的男性避孕药和提供用该药抑制精子生成的方法。本专利技术中这些和其它目的实现是通过六氢茚并吡啶化合物的发现以及发现这类化合物高效并且可抑制精子生成。本专利技术的化合物解决了上述问题。专利技术的化合物与已知化合物1比较，在较低剂量显示高效，从而减低了副作用的发生，如可观察到的该化合物的镇静作用。而且专利技术中的化合物与睾丸中的大分子位点相互作用。含有标记，如放射性标记的专利技术的化合物，提供了用于睾丸功能研究和睾丸功能失常诊断的显影剂，从而克服了显影剂不足的问题。附图简述图1示三种六氢茚并吡啶化合物的结构并显示了这些化合物的编号体系。图2示本专利技术的化合物的前体的制备过程。图3示从前体化合物到专利技术的化合物的对映选择性合成。图4示如图2和图3所示制备的前体化合物的碘化的合成方案及将碘化物转化成本专利技术范围中的其它化合物的合成方案。优选实施方案详述已发现六氢茚并吡啶化合物具有如下所示结构(I)。 其中4a、5和9b位的氢原子具有相对的对映体(4a和5位的氢为反式，4a和9b位的氢为顺式)，且其中R1是直链或支链的C1-6烷基，优选C1-3烷基；R2是氢、直链或支链C1-6烷基，优选C1-3烷基；R3是直链或支链C1-6烷基，羧基(COOH)或在哺乳动物生理条件下能代谢成羧基的基团；R4是卤素；有抗精子生成活性，其抗精子生成活性为已知最好的口服抗精子生成的活性化合物的约40倍。本专利技术的化合物具有如结构(I)所示的相对立体化学。本专利技术包括单一的对映体形式(基本上是光学纯)及这些形式的对映体的混合物，如外消旋混合物。本专利技术还包括如上述结构(I)所示的化合物的药学可接受的盐。药学可接受的盐包括但不局限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐和硝酸盐；或与有机酸形成的盐，如醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐，柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐。R1取代基优选直链烷基(正烷基)或异烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基。R1最优选是乙基。R2取代基优选为直链烷基或异烷基，如上述R1取代基。R3取代基优选羟甲基(CH2OH)、醛基(CHO)，羧基(COOH)、羧酸酯(COOR，R为C1-10烷基、C6-10芳基、C7-10芳烷基)、及羟本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有如下结构式的化合物以及该化合物和其酸加成盐的混合物， ＊＊＊ 其中该化合物具有如结构式（Ⅰ）中所示的相对立体化学或是其对映体，其中 Ｒ↑［１］是直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［２］是氢、直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［３］是羧基或在哺乳动物生理条件下能代谢成或转化成羧基的功能团； Ｒ↑［４］是卤素。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：CE库克，JM江普，张平生，JR斯戴芬斯，PA费尔，李岳伟，MC瓦尼，
申请(专利权)人：研究三角协会，
类型：发明
国别省市：US[美国]