作为RSV抗病毒化合物的经取代的吡啶-哌嗪基类似物制造技术

本发明专利技术涉及具有抗病毒活性具体而言是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的、新颖的、经取代的具有化学式(I)的吡啶-哌嗪基类似物。本发明专利技术进一步涉及此类新颖化合物的制备、包含这些化合物的组合物、以及这些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为RSV抗病毒化合物的经取代的吡啶-哌嗪基类似物专利
本专利技术涉及新颖的具有抗病毒活性具体而言是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的经取代的吡啶-哌嗪基类似物。本专利技术进一步涉及此类新颖化合物的制备、包括这些化合物的组合物、以及这些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。背景人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是副粘病毒科肺病毒(pneumoviridae)亚科的成员。人RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和幼儿期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性气喘、哮喘)。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已牵连了老年人中许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被从相同亚群分离的RSV所感染。因此尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。当今仅有三种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是病毒唑(一种核苷类似物)，它提供一种用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。给药的气溶胶途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的使用。其他两种药，(RSV-IG)和(帕利珠单抗)，多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，均旨在以预防性方式使用。两者均很昂贵，并且需要肠胃外给予。迄今为止开发安全并有效的RSV疫苗的其他尝试均遭遇失败。灭活疫苗不能保护对抗疾病，并且事实上在一些情况中在后续感染期间增强疾病。已经尝试减毒活疫苗，获得有限的成功。清楚地，存在一种针对RSV复制有效无毒并且易于给药的需求。特别优选的是提供对抗RSV复制的、可以经口服给予的药物。WO-2006/026135披露了用于在治疗与辣椒素受体激活有关的病症中使用的经取代的联芳基哌嗪基-吡啶类似物。WO-2008/008453披露了具有CXCR3拮抗活性的杂环的经取代的哌嗪化合物。WO-2008/099210披露了用于治疗阿尔茨海默病和有关病症的杂芳基哌嗪衍生物。WO-2011/143129披露了作为磷酸二酯酶10抑制剂的氮-杂环化合物。EP-2,149,373披露了作为5HT7受体配体的经取代的哌嗪基化合物。福克斯H.(FoksH.)等人在磷，硫与硅(Phosphorus,Sulfur,andSilicon)，第180卷，第2543-2548页(2005)中披露了多种具有抗结核活性的经取代的哌嗪基化合物。WO-2011/015037披露了通过抑制病毒(特别是流感病毒)的核蛋白而具有抗病毒活性的化合物，由此在一个实施例中，这些化合物是含有被一个或多个取代基取代的哌嗪和异噁唑环的杂环酰胺。希望的是提供具有抗病毒活性的新药。特别希望的是提供具有RSV复制抑制活性的新型药物。另外，将希望的是找回这样一些化合物结构：这些化合物结构允许获得在现有技术的较强范围中的数量级的抗病毒生物学活性(即在以上所述的高达50μM的范围的底部)，并且优选在最有活性的周围的水平，更优选与本领域中披露的化合物相比甚至更强的活性。另外希望的是发现具有口服抗病毒活性的化合物。专利技术概述本专利技术涉及一种具有化学式(I)的化合物包括其任何立体化学异构形式，其中X和Y各自独立地选自CR6或N，其中R6是氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、硝基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基羰基；Z是一个直接键；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基或C1-4烷基羰基；R3是氢或C1-6烷基；R4是氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基或C1-4烷基羰基；L1是一个直接键；氧；C1-4链烷二基；或被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代的C1-4链烷二基：羟基、苯基或被C1-4烷氧基取代的苯基；L2是一个直接键、苯基、哌嗪或被羟基取代的哌嗪；并且R5是C1-4烷基、C3-6环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；其中杂烷基是哌啶基；芳基是苯基或萘基；其中每个芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基、C1-4烷基羰基或C1-4烷基(SO2)-NH-；杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]二噁茂基、1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、1-苯并吡唑基、1,3-苯并噻唑基或喹啉基；其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基或多卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；或其药学上可接受的酸加成盐。如前述定义中所使用的：-卤素是氟、氯、溴和碘的通称；-C1-4烷基定义了具有从1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如像，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基以及类似物；-C3-6环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基的通称；-羟基C1-4烷基被定义为被一个羟基取代的C1-4烷基；-氰基C1-4烷基被定义为被一个氰基取代的C1-4烷基；-多卤代C1-4烷基定义为多卤素取代的C1-4烷基，特别是经2至6个卤素原子取代的C1-4烷基(如上文所定义的)，诸如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基以及类似物。如在此使用的术语“本专利技术的化合物”意在包括具有化学式(I)的化合物及其盐和溶剂化物。由于所有具有化学式(I)的化合物都具有被定义为直接键的取代基Z，因此具有化学式(I)的化合物可以由以下马库什化学式(I’)同样很好地定义：如在此使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每个可能的立体异构体，或者两个或更多个立体异构体的混合物。在上文和下文中，术语“具有化学式(I)或(I’)的化合物”和“合成化学式(I)或(I’)的中间体”意在包括其立体异构体及其互变异构形式。在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。本专利技术包括为纯立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的本专利技术的化合物的所有立体异构体。对映体是彼此不可重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是一种外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)为不是对映体的立体异构体，即它们不是镜像相关的。如果化合物包含一个双键，这些取代基可以处于E或Z构型。二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可具有或者顺式构型或反式构型；例如如果化合物包含一个双取代的环烷基基团，则这些取代基可以处于顺式构型或反式构型。因此，本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式(I’)的化合物包括其任何立体化学异构形式，其中X和Y各自独立地选自CR6或N，其中R6是氢、卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氰基、多卤代C1‑4烷基、多卤代C1‑4烷氧基、硝基、氨基、单‑或二(C1‑4烷基)氨基或C1‑4烷基羰基；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、多卤代C1‑4烷基、多卤代C1‑4烷氧基、氰基、硝基或C1‑4烷基羰基；R3是氢或C1‑6烷基；R4是氢、卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、多卤代C1‑4烷基、多卤代C1‑4烷氧基、氰基、硝基或C1‑4烷基羰基；L1是直接键；氧；C1‑4链烷二基；或被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代的C1‑4链烷二基：羟基、苯基或被C1‑4烷氧基取代的苯基；L2是直接键、苯基、哌嗪或被羟基取代的哌嗪；并且R5是C1‑4烷基、C3‑6环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；其中杂烷基是哌啶基；芳基是苯基或萘基；其中每个芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、多卤代C1‑4烷基、多卤代C1‑4烷氧基、氰基、硝基、氨基、o‑或二(C1‑4烷基)氨基、C1‑4烷基羰基或C1‑4烷基(SO2)‑NH‑；杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2,3‑二氢‑苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]二噁茂基、1‑苯并呋喃基、2,3‑二氢‑1‑苯并呋喃基、1‑苯并噻吩基、1‑苯并吡唑基、1,3‑苯并噻唑基或喹啉基；其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代：C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、羟基C1‑4烷基、氰基C1‑4烷基或多卤代C1‑4烷基或C1‑4烷氧基C1‑4烷基；或其药学上可接受的酸加成盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.30 EP 13178543.81.一种具有化学式(I’)的化合物包括其任何立体化学异构形式，其中X和Y各自独立地选自CR6或N，其中R6是氢；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3是氢或C1-6烷基；R4是氢；L1是直接键，氧，C1-4链烷二基，或被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代的C1-4链烷二基：羟基、苯基或被C1-4烷氧基取代的苯基；L2是直接键、苯基、哌嗪或被羟基取代的哌嗪；并且R5是C1-4烷基、C3-6环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；其中杂烷基是哌啶基；芳基是苯基或萘基；其中每个芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、经2至6个卤素原子取代的C1-4烷基、经2至6个卤素原子取代的C1-4烷氧基、氰基、二(C1-4烷基)-氨基、C1-4烷基羰基或C1-4烷基(SO2)-NH-；杂芳基是呋喃基、吡啶基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]二噁茂基、1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、1-苯并吡唑基、1,3-苯并噻唑基或喹啉基；其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下各项的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：JEG圭勒蒙特，DFA兰科伊斯，MMS莫特，DYR拉德奥，XM博德雷兹，WMA巴勒曼斯，DAE罗伊曼斯，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE