取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类新的哌嗪化合物以及包含该化合物的药物组合物，用于抑制5-羟色胺再摄取和/或激动5-HT1A受体。本发明专利技术还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗中枢神经系统功能障碍中的用途。

【技术实现步骤摘要】
取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
本专利技术属于药物
，具体涉及用于治疗中枢神经系统功能障碍的化合物、组合物及其使用方法和用途。特别地，本专利技术所述的是可以作为5-羟色胺再摄取抑制剂或/和5-HT1A受体激动剂的取代哌嗪化合物。
技术介绍
5-羟色胺，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统(CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。拮抗或激动一定类型的5-羟色胺受体可以有效地调控中枢神经系统功能障碍。迄今为止，至少有14种5-羟色胺受体被确认。这些受体可分为不同家族，分别记作5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，而各族中的不同亚型则用a、b和c等区分。中枢神经的5-羟色胺神经元位于脑干的中缝核，而5-HT1A受体，一种G蛋白偶联受体，就广泛分布在能接受到源于中缝核的5-羟色胺的区域，包括：额叶皮质、外侧隔、杏仁核、海马和下丘脑。在这些皮质边缘区域，5-HT1A位于突触后膜。与此同时，5-HT1A受体也是中缝核上的突触前膜自身受体，能够降低神经元的放电速率(即每动作电位释放5-羟色胺的数量)，以及神经递质的合成，继而降低投射区中5-羟色胺的活性。激活突触前膜的5-HT1A受体可以抑制酪氨酸羟化酶的合成和谷氨酸通道(产生于内侧前额叶皮质，指向中缝核)的活性，从而间接降低5-羟色胺的输运(JonathanSavitz,IrwinLucki,WayneC.Drevets.5-HT1Areceptorfunctioninmajordepressivedisorder.ProgNeurobiol.2009,88(1):17-31)。在所有与5-羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命年会跃居到所有疾病的第二位。(BrometE,AndradeLH,HwangI,etal.,Cross-nationalepidemiologyofDSM-IVmajordepressiveepisode.BMCMed.2011,9:90)。历史上，情绪障碍的药物治疗始于20世纪50年代，包括三环类抗抑郁药(TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，这些药物主要靠对神经递质(多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺)的阻断作用来发挥疗效。然而，对靶标的非选择性和不期望的副作用限制了它们的使用。到20世纪80年代，5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRIs)的出现，改变了这种情状。与TCAs相比，这类药物疗效相当，但副作用小，即使过量服用，产生的毒性也较小(SarkoJ.Andidepressant,oldandnew.Areviewoftheiradverseeffectsandtoxicityinoverdose.EmergMedClinNorthAm,2000；18(4):637-54)。传统的SSRIs治疗通过抑制5-羟色胺的再摄取和调节其转运来增加5-羟色胺的含量。但使用SSRIs后，同样会激活突触前膜的5-HT1A自身受体，导致5-羟色胺的释放量减少，使突触间5-羟色胺的浓度降低。不过，随着服药时间的延长，SSRIs会导致5-HT1A自身受体脱敏，激活效应得到克制，从而发挥正常的调节作用。由此推断，对5-HT1A自身受体的激活效应是推迟SSRIs发挥药效的重要原因(CeladaP,PuigM,Amargos-BoschM,etal.,Thetherapeuticroleof5-HT1Aand5-HT2Areceptorsindepression.JPsychiatryNeurosci,2004,29(4):252-65)。因此，克服5-HT1A自身受体拮抗剂的负反馈作用有增强和加快临床抗抑郁的前景。与SSRIs相比，5-HT1A受体激动剂或部分激动剂直接作用于突触后的5-羟色胺受体，以增加SSRI潜伏作用期中的5-羟色胺神经传递。Feiger和Wilcox证明丁螺环酮和吉吡隆是临床上有效的5-HT1A部分激动剂(Feiger,A.Psychopharmacol.Bull.1996,32:659-65)。标准SSRI治疗中加入丁螺环酮，在先前对抑郁的标准治疗无反应的患者中引起显著的改善(Dimitriou,E.J.Clin.Psychopharmacol.,1998,18:465-9)。专利技术摘要本专利技术提供了一类具有5-羟色胺再摄取抑制活性和/或5-HT1A受体激动活性的新化合物，具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物具有更好的药效、药代性质和/或毒理特性。以下仅概括说明本专利技术的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。本专利技术提供一类新化合物，该化合物对5-羟色胺再摄取有选择性抑制作用和/或对5-HT1A受体有激动作用，可以用于制备治疗中枢神经系统(CNS)功能障碍，比如抑郁症、焦虑症、双相障碍的药物。本专利技术还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：V为CR1或N；W为-NR2-、-O-或-S-；p为1、2、3或4；L为-(CR3R4)r-，其中r为3、4、5或6；Ar为式(II)所示的结构：其中，X1为CR5a或N，X2为CR5b或N，X3为CR5c或N，X4为CR5d或N；M为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)-或-NR6-；Y为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选地被一个或多个Rx所取代；各Rx独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(＝O)qRd、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)2ORc、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)ORc、-N(Ra)C(＝O)NRaRb、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，其中所述各Rx独立任选地被一个或多个R7基团所取代；各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(＝O)qRd、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)2ORc、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、烷基、卤代烷基、烯基或炔基，其中所述各R1独立任选地被一个或多个R7基团所取代；R2为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、RaRbN-(C1-C6亚烷基)-、RcO-(C1-C6亚烷基)-、RcS-(C1-C6亚烷基)-、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：V为CR1或N；W为‑NR2‑、‑O‑或‑S‑；p为1、2、3或4；L为‑(CR3R4)r‑，其中r为3、4、5或6；Ar为式(II)所示的结构：其中，X1为CR5a或N，X2为CR5b或N，X3为CR5c或N，X4为CR5d或N；M为‑O‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑C(＝O)‑或‑NR6‑；Y为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选地被一个或多个Rx所取代；各Rx独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑N3、‑NO2、‑NRaRb、‑ORc、‑S(＝O)qRd、‑C(＝O)Rd、‑C(＝O)ORc、‑C(＝O)NRaRb、‑S(＝O)2NRaRb、‑S(＝O)2ORc、‑OC(＝O)Rd、‑N(Ra)C(＝O)Rd、‑N(Ra)C(＝O)ORc、‑N(Ra)C(＝O)NRaRb、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，其中所述各Rx独立任选地被一个或多个R7基团所取代；各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑N3、‑NO2、‑NRaRb、‑ORc、‑S(＝O)qRd、‑C(＝O)Rd、‑C(＝O)ORc、‑C(＝O)NRaRb、‑S(＝O)2NRaRb、‑S(＝O)2ORc、‑OC(＝O)Rd、‑N(Ra)C(＝O)Rd、烷基、卤代烷基、烯基或炔基，其中所述各R1独立任选地被一个或多个R7基团所取代；R2为H、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C3‑C6烯基、C3‑C6炔基、RaRbN‑(C1‑C6亚烷基)‑、RcO‑(C1‑C6亚烷基)‑、RcS‑(C1‑C6亚烷基)‑、C3‑C10环烷基、(C3‑C10环烷基)‑(C1‑C6亚烷基)‑、3‑10个原子组成的杂环基、(3‑10个原子组成的杂环基)‑(C1‑C6亚烷基)‑、C6‑C10芳基、(C6‑C10芳基)‑(C1‑C6亚烷基)‑、5‑10个原子组成的杂芳基或(5‑10个原子组成的杂芳基)‑(C1‑C6亚烷基)‑；各R3和R4独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑N3、‑NRaRb、‑ORc、‑SRc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、RaRbN‑亚烷基‑、RcO‑亚烷基‑、RcS‑亚烷基‑、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，或者R3和R4与和它们同时相连的碳原子一起独立任选地形成碳环、杂环或羰基；R5a、R5b、R5c和R5d各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、‑CN、‑N3、‑NO2、‑NRaRb、‑ORc、‑SRc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、RaRbN‑亚烷基‑、RcO‑亚烷基‑、RcS‑亚烷基‑、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，其中所述R5a、R5b、R5c和R5d独立任选地被一个或多个R7基团所取代；或者R5a和R5b与和它们相连的环碳原子一起形成碳环、杂环、芳环或杂芳环，或者R5c和R5d与和它们相连的环碳原子一起形成碳环、杂环、芳环或杂芳环，其中所述各碳环、杂环、芳环和杂芳环独立任选地被一个或多个R7基团所取代；R6为H、D、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C3‑C6烯基、C3‑C6炔基、RaRbN‑(C1‑C6亚烷基)‑、RcO‑(C1‑C6亚烷基)‑或RcS‑(C1‑C6亚烷基)‑；各R7独立地为F、Cl、Br、I、‑CN、‑N3、‑NO2、氨基、羟基、巯基、烷氨基、烷氧基、烷硫基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、氨基亚烷基、羟基亚烷基、巯基亚烷基、烷氨基亚烷基、烷氧基亚烷基、烷硫基亚烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基；各Ra和Rb独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基，或者Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成杂环；各Rc和Rd独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基、杂环基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基或杂芳基亚烷基；和各q独立地为0、1或2。...

【技术特征摘要】
2014.05.04 CN 20141018493301.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体或药学上可接受的盐，其中：V为CR1；W为-NR2-；p为1、2、3或4；L为-(CR3R4)r-，其中r为3、4、5或6；Ar为式(II)所示的结构：其中，X1为CR5a，X2为CR5b，X3为CR5c，X4为CR5d；M为-O-或-S-；Y为5-6个原子组成的杂芳基，其中所述5-6个原子组成的杂芳基独立任选地被一个或多个Rx所取代；各Rx独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-C(＝O)Rd、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)Rd、-N(Ra)C(＝O)ORc、-N(Ra)C(＝O)NRaRb、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其中所述各Rx独立任选地被一个或多个R7基团所取代；各R1独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRaRb、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其中所述各R1独立任选地被一个或多个R7基团所取代；R2为H；各R3和R4独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R5a、R5b、R5c和R5d各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其中所述R5a、R5b、R5c和R5d独立任选地被一个或多个R7基团所取代；或者R5a和R5b与和它们相连的环碳原子一起形成3-6元碳环，或者R5c和R5d与和它们相连的环碳原子一起形成3-6元碳环，其中所述3-6元碳环独立任选地被一个或多个R7基团所取代；各R7独立地为F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-NMe2、-OMe、-Me或-Et；各Ra和Rb独立地为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-(C1-C4亚烷基)-，或者Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成3-6个原子组成的杂环；和各Rc和Rd独立地为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)-(C1-C4亚烷基)-、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-(C1-C4亚烷基)-。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体或药学上可接受的盐，3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y为式(V-2)至(V-16)所示的子结构之一：其中，各n独立地为1、2、3或4。4.根据权利要求1或2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张英俊，金传飞，郑常春，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44