喹喔啉化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供式I化合物及其子集：其中T、J、R、R4、Rq、o、RA及RB及其子集如本说明书中所描述。所述化合物为NAMPT的抑制剂且因此适用于治疗癌症、炎性病状或T细胞介导的自体免疫疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT；也称为内脂素及前B细胞群落增强因子1(PBEF))为催化烟酰胺(NaM)与5-磷酸核糖-1-焦磷酸的缩合以产生烟酰胺单核苷酸的酶。此为细胞使用来制造烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的一个生物合成路径中的第一及限速步骤。NAD+为涉及细胞代谢及内稳定的多种酶的重要辅因子。抑制NAMPT导致NAD+的细胞浓度降低(Beauparlant等人(2007)AACR-NCI-EORTCInternationalConferenceonMolecularTargetsandCancerTherapeutics,2007年10月.22-26AbstractnrA82；及Roulson等人(2007)AACR-NCI-EORTCInternationalConferenceonMolecularTargetsandCancerTherapeutics,2007年10月.22-26AbstractnrA81)。与正常细胞相比癌细胞具有NAD+的较高基底转换且还展示较高能量需求。NAMPT的小分子抑制剂已显示致使细胞内NAD+水平耗乏且最终诱导肿瘤细胞死亡(Hansen,CM等人.AnticancerRes.20,42111-4220,2000)以及在异种移植模型中抑制肿瘤生长(Olese,U.H.等人.MolCancerTher.9,1609-1617,2010)。本专利技术化合物抑制NAMPT的活性且因此可适用于治疗癌症。在NAMPT抑制已与癌症联系的情况下，其中本专利技术化合物可具有治疗效益的疾病包括(但不限于)结肠直肠癌(VanBeijnum,J.R.等人Int.J.Cancer101,118-127,2002)且NAMPT参与血管生成(Kim,S.R.等人.Biochem.Biophys.Res.Commun.357,150-156,2007)、多发性骨髓瘤(Chauhan,D.等人,Blood,2012,120,3519-3529)、乳癌(Lord,C.J.EMBOMol.Med.2012,4,1087-1096)、白血病(Thakur,B.K.等人.Int.J.Cancer2013,132,766-774)、非小细胞肺(NSCL)癌(Okumura,S.J.Thorac.Oncol.2012,7,49-56)、胃癌(Bi,T.Q.等人.Oncol.Rep.2011,26,1251-1257)、成神经细胞瘤(Travelli,C.等人.J.Pharmacol.Exp.Ther.2011,338,829-840)、膀胱癌(Yang,H.J.Exp.Biol.Med.2010,235,869-876)、乳腺癌(Muruganandham,M.等人.Clin.CancerRes.2005,11,3503-3513)、肝癌(Hasmann,M.CancerRes.2003,63,7436-7442)、肾癌(Drevs,J.AnticancerRes.2003,23,4853-4858)、子宫颈腺癌(Pittelli,M.等人.J.Biol.Chem.2010,285,34106-34114)、神经胶质瘤(Pitelli,N.等人)、淋巴瘤(Le,A.等人.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2010,107,2037-2042)、胰脏癌(Le,A.等人)、卵巢癌(Olesen,U.H.等人.Mol.CancerTher.2010,9,1609-1617)、黑素瘤(Maldi,E.等人.Pigm.CellMelanomaRes.2013,26,144-146)、前列腺癌(Zerp,S.F.等人.Radiother.andOncol.10,2014,110,348)。其中作为NAMPT抑制剂本专利技术化合物可具有治疗效益的其他情况包括炎性病状，诸如类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、COPD(慢性阻塞性肺病)、骨关节炎、骨质疏松、败血症、狼疮、脊髓损伤及感染(Galli,M.等人CancerRes.70,8-11,2010)。举例而言，NAMPT为T淋巴细胞及B淋巴细胞中的主要酶。选择性抑制NAMPT引起淋巴细胞中NAD+耗乏，阻断伴随自体免疫疾病进展的扩大，而表达其他NAD+产生路径的细胞类型可未受伤害。小分子NAMPT抑制剂(FK866)已显示选择性阻断活化T细胞的增殖且诱导活化T细胞的细胞凋亡且在关节炎(胶原蛋白诱导关节炎)的动物模型中有效(Busso,N.等人.PlosOne3,e2267,2008)。FK866，一种小分子NAMPT抑制剂，改善实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)，T细胞介导的自体免疫病症之模式的表现。(Bruzzone,S等人.PlosOne4,e7897,2009)。NAMPT活性增加人类血管内皮细胞中的NF-kB转录活性，引起MMP-2及MMP-9活化，表明NAMPT抑制剂在防止肥胖及2型糖尿病的发炎介导的并发症中的作用(Adya,R.等人DiabetesCare,31,758-760,2)。清楚地，提供拥有良好治疗特性，尤其用于治疗癌症、炎性病状及T细胞介导的自体免疫疾病的新颖NAMPT抑制剂将为有利的。1.本专利技术化合物的一般描述本专利技术提供为NAMPT的抑制剂且因此适用于治疗癌症、炎性病状及T细胞介导的自体免疫疾病的化合物。本专利技术涉及以下：实施方案[1]：一种式I化合物：(I)或其药学上可接受的盐，其中：RA及RB各自独立地选自及XR1R2R3，其限制条件为RA及RB中之一者为且另一者为XR1R2R3；X选自CN、卤素、C、O、S及N，其限制条件为(1)当X为N时，则R1、R2及R3中之一者不存在，(2)当X为卤素或CN时，则R1、R2及R3不存在，且(3)当X为O或S时，则R1、R2及R3中之两者不存在；R1、R2及R3各自独立地选自氢；OR20；N(R20)2；C1-6脂族基，其中所述C1-6脂族基的1或2个亚甲基单元任选地且独立地经O、S、S(O)、S(O)2或N(R19)置换；(CH2)s-6-10员芳基；(CH2)t-3-10员环脂族基；具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)u-4-10员杂环及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)p-5-10员杂芳基，其中所述C1-6脂族基、芳基、环脂族基、杂环及杂芳基任选地经一或多个Rk取代；或其中R1、R2及R3中的任何两者与其结合的原子X在X为C或N时一起形成选自以下的环：具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，及3-10员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个Rb取代，或其中R1、R2及R3中的任何两者与其结合的原子X在X为N时一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基，其中所述杂芳基任选地经一或多个Rb取代，或其中R1、R2及R3与其结合的原子X在X为C时一起形成选自以下的环：具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基，及6-10员芳基，其中所述环任选地经一或多个Rb取代；为选自以下的环：具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和及芳族单环，及具有0-5个独立地选自氮、氧及硫本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：RA及RB各独立地选自及XR1R2R3，限制条件为RA及RB中之一者为且另一者为XR1R2R3；X选自CN、卤素、C、O、S及N，限制条件为(1)当X为N时，则R1、R2及R3中之一者不存在，(2)当X为卤素或CN时，则R1、R2及R3不存在，且(3)当X为O或S时，则R1、R2及R3中之两者不存在；R1、R2及R3各独立地选自氢；OR20；N(R20)2；C1‑6脂族基，其中所述C1‑6脂族基的1或2个亚甲基单元任选地且独立地经O、S、S(O)、S(O)2或N(R19)置换；(CH2)s‑6‑10员芳基；(CH2)t‑3‑10员环脂族基；具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)u‑4‑10员杂环，及具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)p‑5‑10员杂芳基，其中所述C1‑6脂族基、芳基、环脂族基、杂环及杂芳基任选地经一或多个Rk取代；或其中R1、R2及R3中的任何两者与其结合的原子X在X为C或N时一起形成选自以下的环：具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4‑10员杂环，及3‑10员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个Rb取代，或其中R1、R2及R3中的任何两者与其结合的原子X在X为N时一起形成具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5‑10员杂芳基，其中所述杂芳基任选地经一或多个Rb取代，或其中R1、R2及R3与其结合的原子X在X为C时一起形成选自以下的环：具有1‑4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5‑10员杂芳基，及6‑10员芳基，其中所述环任选地经一或多个Rb取代；为选自以下的环：具有0‑3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3‑7员饱和、部分不饱和及芳族单环，及具有0‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8‑10员饱和、部分不饱和及芳族双环；Ra在每次出现时独立地选自C1‑6脂族基及Z1‑R8；或其中两个Ra与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4‑10员杂环，及3‑6员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个Rp取代；Rp在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、NH2、NH(C1‑3脂族基)、N(C1‑3脂族基)2、OH、卤素、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2‑3脂族基)及C2‑3脂族基，其中所述C2‑3脂族基任选地经一或多个F取代；Z1在每次出现时独立地选自直接键、C1‑3亚烷基链、O、N(R16)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR16、N(R16)C(O)、N(R16)CO2、S(O)2NR16、N(R16)S(O)2、OC(O)N(R16)、N(R16)C(O)NR16、N(R16)S(O)2N(R16)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Rh取代；Rh在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、卤素、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2‑3脂族基)及C2‑3脂族基，其中所述C2‑3脂族基任选地经一或多个F取代；Rb在每次出现时独立地选自C1‑6脂族基及Z2‑R6；或其中两个Rb与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有0‑3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3‑7员饱和、部分不饱和或芳族单环，及具有0‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8‑10员饱和、部分不饱和或芳族双环，其中所述环任选地经一或多个Rc取代；Rc在每次出现时独立地选自C1‑6脂族基、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OR12、(CH2)v‑C(O)R9及(CH2)w‑NR10C(O)R11；Z2在每次出现时独立地选自直接键、C1‑3亚烷基链、O、N(R17)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR17、N(R17)C(O)、N(R17)CO2、S(O)2NR17、N(R17)S(O)2、OC(O)N(R17)、N(R17)C(O)NR17、N(R17)S(O)2N(R17)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Ri取代；Ri在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、卤素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2‑3脂族基)及C2‑3脂族基，其中所述C2‑3脂族基任选地经一或多个F取代；Rk在每次出现时独立地选自C1‑6脂族基及Z3‑R23；或其中两个Rk与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有0‑3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3‑7员饱和、部分不饱和或芳族单环，及具有0‑5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7‑10员饱和、部分不饱和或芳族双环，其中所述环任选地经一或多个Rm取代；Rm在每次出现时独立地选自C1‑6脂族基、CF3、CN、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.16 JO 74/2015;2014.04.18 US 61/981,2731.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：RA及RB各独立地选自及XR1R2R3，限制条件为RA及RB中之一者为且另一者为XR1R2R3；X选自CN、卤素、C、O、S及N，限制条件为(1)当X为N时，则R1、R2及R3中之一者不存在，(2)当X为卤素或CN时，则R1、R2及R3不存在，且(3)当X为O或S时，则R1、R2及R3中之两者不存在；R1、R2及R3各独立地选自氢；OR20；N(R20)2；C1-6脂族基，其中所述C1-6脂族基的1或2个亚甲基单元任选地且独立地经O、S、S(O)、S(O)2或N(R19)置换；(CH2)s-6-10员芳基；(CH2)t-3-10员环脂族基；具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)u-4-10员杂环，及具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的(CH2)p-5-10员杂芳基，其中所述C1-6脂族基、芳基、环脂族基、杂环及杂芳基任选地经一或多个Rk取代；或其中R1、R2及R3中的任何两者与其结合的原子X在X为C或N时一起形成选自以下的环：具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，及3-10员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个Rb取代，或其中R1、R2及R3中的任何两者与其结合的原子X在X为N时一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基，其中所述杂芳基任选地经一或多个Rb取代，或其中R1、R2及R3与其结合的原子X在X为C时一起形成选自以下的环：具有1-4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-10员杂芳基，及6-10员芳基，其中所述环任选地经一或多个Rb取代；为选自以下的环：具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和及芳族单环，及具有0-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10员饱和、部分不饱和及芳族双环；Ra在每次出现时独立地选自C1-6脂族基及Z1-R8；或其中两个Ra与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，及3-6员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个Rp取代；Rp在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2、OH、卤素、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；Z1在每次出现时独立地选自直接键、C1-3亚烷基链、O、N(R16)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR16、N(R16)C(O)、N(R16)CO2、S(O)2NR16、N(R16)S(O)2、OC(O)N(R16)、N(R16)C(O)NR16、N(R16)S(O)2N(R16)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Rh取代；Rh在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、卤素、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；Rb在每次出现时独立地选自C1-6脂族基及Z2-R6；或其中两个Rb与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环，及具有0-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8-10员饱和、部分不饱和或芳族双环，其中所述环任选地经一或多个Rc取代；Rc在每次出现时独立地选自C1-6脂族基、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OR12、(CH2)v-C(O)R9及(CH2)w-NR10C(O)R11；Z2在每次出现时独立地选自直接键、C1-3亚烷基链、O、N(R17)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR17、N(R17)C(O)、N(R17)CO2、S(O)2NR17、N(R17)S(O)2、OC(O)N(R17)、N(R17)C(O)NR17、N(R17)S(O)2N(R17)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Ri取代；Ri在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、卤素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；Rk在每次出现时独立地选自C1-6脂族基及Z3-R23；或其中两个Rk与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有0-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环，及具有0-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7-10员饱和、部分不饱和或芳族双环，其中所述环任选地经一或多个Rm取代；Rm在每次出现时独立地选自C1-6脂族基、CF3、CN、CH2F、CF2H、卤素、OR25、(CH2)q-C(O)R26及(CH2)r-NR27C(O)R28；Z3在每次出现时独立地选自直接键、C1-3亚烷基链、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)及OC(O)，其中所述亚烷基链任选地经一或多个Rn取代；Rn在每次出现时独立地选自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、卤素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；J选自直接键；直链或支链C1-6脂族基，其中J的1或2个亚甲基单元任选地且独立地经O、S或N(R13)置换且进一步其中所述C1-6脂族基任选地经一或多个Rj取代；Rj在每次出现时独立地选自氟、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2及C2-3脂族基，其中所述C2-3脂族基任选地经一或多个F取代；或其中两个Rj与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3-6员杂环，及3-6员环脂族环，其中所述环任选地经一或多个Re取代；或其中R中之一者及Rj与其结合的一或多个原子一起形成选自以下的环：具有1个选自氮、氧及硫的杂原子的3-6员杂环，及3-6员环脂族基，其中所述环任选地经一或多个Re取代；R在每次出现时独立地选自氢及C1-3脂族基，其中所述C1-3脂族基任选地经一或多个F取代；R4选自氢及C1-6脂族基；或其中R及R4或Rj及R4中之一者与其结合的原子一起形成具有1-5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4-10员杂环，其中所述杂环任选地经一或多个Re取代；Re在每次出现时独立地选自卤素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及(CH2)x-[具有1-3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3-7员饱和、部分不饱和或芳族单环]，其中所述环任选地经一或多个Rh取代；或其中两个Re与其结合的一或多个原子一起形成选自具有...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·M·吉格斯塔德，D·P·卡丁，平山隆治，广濑正明，Y·胡，笕博之，H·M·李，元屋地孝，新居纪之，Z·史，S·维斯科奇尔，渡边裕之，
申请(专利权)人：米伦纽姆医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US