化合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了化合物及其用途，其中，该化合物为式(I)所示化合物或者式(I)所示的化合物的立体异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或前药，本发明专利技术的化合物能够通过效应RRM2抑制肿瘤细胞增殖，并抑制肿瘤干细胞的再生，从而能够有效用于制备预防或治疗增殖性疾病的药物，尤其是抗肿瘤的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类1,4-苯并二氮杂卓-2,5-二酮类化合物及其制备方法，以及它们在治疗增殖性疾病特别是癌症方面的用途。
技术介绍
近年来，越来越多的研究表明，在同一肿瘤组织中，肿瘤细胞在成瘤能力、分化程度和转移能力上具有异质性，其中只有数量很少的一部分细胞具有起始肿瘤的能力，这类细胞被称为肿瘤干细胞(Cancerstemcells,CSCs)或致瘤癌细胞(Tumorigeniccancercells)。目前恶性肿瘤难以治愈的主要原因是转移和复发。近来有学者提出，CSCs可能是肿瘤转移的根本原因，并提出CSCs是肿瘤转移的“种子”细胞的观点。CSCs具有强大的增殖潜能，它们一旦到达远隔部位就能迅速发生克隆增殖，而非CSCs即使迁移到远隔部位，也很少有细胞会形成集落或克隆。除了具有转移能力，CSCs还是肿瘤复发的根源，由于CSCs可以处于相对静止的休眠状态，而且通常表达药泵，因此使其不容易被放化疗治疗所杀灭。同时CSCs处于的低氧龛环境和周围的细胞外基质对其起到保护作用，其自身高效的DNA修复机制，对DNA损伤反应的选择性激活，也会导致肿瘤干细胞对放化疗产生耐受。CSCs大部分处于休眠状态，具有较低的分裂和增殖能力，而目前的放化疗主要是针对高增殖分裂期的细胞，因此不能有效靶向CSCs，最终导致肿瘤复发、转移和治疗失败。因此，研究开发具有杀灭CSCs作用的新药对于防治肿瘤的转移和复发具有十分重要的意义。专利技术内容本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的抗肿瘤药物研发的问题之一，比如对CSCs的高抑制活性。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种具有高抗肿瘤及抗CSCs的高活性的优势结构1,4-苯并二氮杂卓-2,5-二酮(以下简称BZD)类化合物。本专利技术基于专利技术人的下列工作而完成：目前已报道的BZD类衍生物多具有较低的抗肿瘤活性，也没有报道效应核苷酸还原酶亚单位M2(RRM2)而抗CSCs的活性，其报道的作用机理也随取代基的不同而不同，比如HDM2-p53相互作用拮抗剂(乳腺癌肿瘤细胞MCF-7：IC50＝7.0μM，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,3310-3314)、DNA结合剂(肾肿瘤细胞A498：GI50＝0.51μM，Bioorg.Med.Chem.2007,15,3041-3053.)、组蛋白去乙酰基酶抑制剂(人大细胞肺癌细胞H661：IC50＝6.0μM，Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,4819-4823)、Wnt通路拮抗剂(WO2011/042145A1)、调节生殖细胞核因子(ModulateGermCellNuclearFactor，WO2007/095495A2)抑制剂等，显示BZD骨架作为“优势结构”的特点，即取代基的变化可以导致作用靶点的不同，因而，其代表的治疗临床适应症的目的也有可能不同。本专利技术通过大量的实验设计、优化和活性筛选，获得了一系列C7-,C8-位取代的1,4-苯并二氮杂卓-2,5-二酮衍生物，并且通过实验证明这些化合物通过效应RRM2，而具有明显的抗肿瘤及抗CSCs活性。本专利技术第一方面涉及通式(I)的化合物、其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物。本专利技术第二方面涉及通式(I)的化合物、其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物的制备方法。本专利技术第三方面涉及含有通式(I)的化合物、其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。本专利技术第四方面涉及通式(I)的化合物、其立体异构体、药学可接受的盐或溶剂合物，用于制备预防或治疗细胞增殖和细胞再生性疾病，特别是癌症的药物的应用。具体而言，在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种化合物，其为式(I)所示化合物或者式(I)所示的化合物的立体异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：X任选自–O–、–S–或–SO2–；Y任选自–CO–、–SO2–、–CH2–、–CONH–或–COO–，并分别与相连的组成Z任选自O或S；m代表0、1、2或3；n代表0、1或2；R1任选自氢、任选取代的C1–6烷基、任选取代的C2–6烯基、任选取代的C3–6环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂环基，，所述取代的取代基为选自C1–6烷基、卤素或羟基或氰基取代的C1–6烷基、C3–6环烷基、C1–6烷氧基、卤素或羟基或氰基取代的C1–6烷氧基、硝基、氨基、C1–6烷基取代的氨基、卤素、氰基、羟基和苯基中的至少之一，并且相邻的两个取代基团与连接原子可形成五元或六元环状结构；R2任选自–COOH、–CONHNHCOR12、–COOR13、–CONR14R15、–COCH2P＝O(OR17OR18)、–COCH＝CHR19、氰基或者五元或六元不饱和杂环基，其中R12、R13、R14、R15、R17、R18与R19各自独立地选自氢、任选取代的C1–6烷基、任选取代的C2–6烯基或任选取代的C2–7炔基，所述取代的取代基为选自氨基、羟基、羰基、氰基、磺酰基、卤素和苯基的至少之一，R14和R15可与杂原子一起形成四元、五元或六元脂肪杂环；R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、C1–6烷基取代的氨基、羟基、氰基、任选取代的C1–6烷基、任选取代的的C1–6烷氧基，所述取代的取代基为选自卤素、氰基和苯基的至少之一，且R3、R4、R5、R6和R7中任意相邻的两个基团可与相连原子及其它杂原子一起形成五元或六元环状结构；R8、R9和R10各自独立地选自氢、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–6环烷基、苄基；R11任选自氢原子、卤素。专利技术人惊奇地发现，本专利技术的化合物显示出极强的抑制肿瘤细胞增殖活性，能够通过效应RRM2抑制肿瘤细胞增殖，并抑制肿瘤干细胞的再生，从而能够有效用于制备预防或治疗增殖性疾病的药物，尤其是抗肿瘤的药物。根据本专利技术的一些优选实施例，R1任选自氢、甲基、环丙基、或任选取代的苯基，所述取代的取代基为选自甲基、三氟甲基、羟基甲基、乙基、异丙基、甲氧基、氨基、二甲胺基、卤素、氰基、羟基和苯基的至少之一。根据本专利技术的一些优选实施例，R2任选自–COOH、–CONHNHCOR12、–COOR13、–CONR14R15、–COCH2P＝O(OR17OR18)、–COCH＝CHR19、氰基、其中R16任选自氢、C1–6烷基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。根据本专利技术的另一些实施例，R12、R13各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、正丁基。根据本专利技术的一些具体示例，R14、R本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示化合物或者式(I)所示的化合物的立体异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：X任选自–O–、–S–或–SO2–；Y任选自–CO–、–SO2–、–CH2–、–CONH–或–COO–，并分别与相连的组成Z任选自O或S；m代表0、1、2或3；n代表0、1或2；R1任选自氢、任选取代的C1–6烷基、任选取代的C2–6烯基、任选取代的C3–6环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂环基，所述取代的取代基为选自C1–6烷基、卤素或羟基或氰基取代的C1–6烷基、C3–6环烷基、C1–6烷氧基、卤素或羟基或氰基取代的C1–6烷氧基、硝基、氨基、C1–6烷基取代的氨基、卤素、氰基、羟基和苯基中的至少之一，并且相邻的两个取代基团与连接原子可形成五元或六元环状结构；R2任选自–COOH、–CONHNHCOR12、–COOR13、–CONR14R15、–COCH2P＝O(OR17OR18)、–COCH＝CHR19、氰基或者五元或六元不饱和杂环基，其中R12、R13、R14、R15、R17、R18和R19各自独立地选自氢、任选取代的氨基、任选取代的羟基、任选取代的C1–6烷基、任选取代的C2–6烯基或任选取代的C2–7炔基，所述取代的取代基为选自氨基、羟基、羰基、氰基、磺酰基、卤素和苯基的至少之一，R14和R15可与杂原子一起形成四元、五元或六元脂肪杂环；R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、C1–6烷基取代的氨基、羟基、氰基、任选取代的C1–6烷基、任选取代的的C1–6烷氧基，所述取代的取代基为选自卤素、氰基和苯基的至少之一，且R3、R4、R5、R6和R7中任意相邻的两个基团可与相连原子及其它杂原子一起形成五元或六元环状结构；R8、R9和R10各自独立地选自氢、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–6环烷基、苄基；R11任选自氢原子、卤素。...

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示化合物或者式(I)所示的化合物的立体异构体、药学可
接受的盐、溶剂合物或前药，
其中：
X任选自–O–、–S–或–SO2–；
Y任选自–CO–、–SO2–、–CH2–、–CONH–或–COO–，并分别与相连的组成
Z任选自O或S；
m代表0、1、2或3；
n代表0、1或2；
R1任选自氢、任选取代的C1–6烷基、任选取代的C2–6烯基、任选取代的C3–6环烷基、任选取
代的苯基和任选取代的杂环基，所述取代的取代基为选自C1–6烷基、卤素或羟基或氰基取代
的C1–6烷基、C3–6环烷基、C1–6烷氧基、卤素或羟基或氰基取代的C1–6烷氧基、硝基、氨基、C1–6烷
基取代的氨基、卤素、氰基、羟基和苯基中的至少之一，并且相邻的两个取代基团与连接原
子可形成五元或六元环状结构；
R2任选自–COOH、–CONHNHCOR12、–COOR13、–CONR14R15、–COCH2P＝O(OR17OR18)、–COCH＝
CHR19、氰基或者五元或六元不饱和杂环基，其中R12、R13、R14、R15、R17、R18和R19各自独立地选
自氢、任选取代的氨基、任选取代的羟基、任选取代的C1–6烷基、任选取代的C2–6烯基或任选
取代的C2–7炔基，所述取代的取代基为选自氨基、羟基、羰基、氰基、磺酰基、卤素和苯基的至
少之一，R14和R15可与杂原子一起形成四元、五元或六元脂肪杂环；
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、C1–6烷基取代的氨基、羟基、氰基、任选取代的
C1–6烷基、任选取代的的C1–6烷氧基，所述取代的取代基为选自卤素、氰基和苯基的至少之
一，且R3、R4、R5、R6和R7中任意相邻的两个基团可与相连原子及其它杂原子一起形成五元或
六元环状结构；
R8、R9和R10各自独立地选自氢、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–6环烷基、苄基；
R11任选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘刚，解希雷，于文俊，郭伟，张艳梅，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京;11