金属酶抑制剂化合物制造技术

本发明专利技术描述具有金属酶调节活性的化合物，以及治疗由这样的金属酶介导的疾病、病症或其症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2011年11月10日、申请号为201180064835.8、专利技术名称为“金属酶抑制剂化合物”的专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求于2010年11月13日提交的美国申请序列号为61/413,395的权益，其全部内容并入本文以供参考。
技术介绍
活的有机体已经形成了特异性地输入金属、将其运输至细胞内储存位点并最终将其运输至使用位点的紧密调节过程。金属比如锌和铁在生物体系内最重要的功能之一是实现金属酶的活性。金属酶是将金属离子引入到酶活性位点并利用金属作为催化过程的一部分的酶。所有表征过的酶中超过三分之一的酶是金属酶。金属酶的功能高度依赖于酶的活性位点中金属离子的存在。已经认识到，与活性位点金属离子结合并使其失活的试剂显著地降低酶活性。自然界在不需要酶活性的时期采用相同的策略来使某些金属酶的活性降低。例如，蛋白质TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)与多种基质金属蛋白酶的活性位点中的锌离子结合，并由此抑制酶活性。制药工业在治疗剂的设计中使用了相同的策略。例如，前列腺抗癌剂酮康唑含有1-咪唑基团，该基团与目标酶CYP17(17-α-羟化酶，17,20-裂解酶)的活性位点中的血红素铁结合，并由此使该酶失活。另一个实例包括锌结合氧肟酸基团，其已被引入到大多数已公开的基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂中。另一个实例是锌结合羧酸基团，其已被引入到大多数已公开的血管紧张素转化酶抑制剂中。在临床上安全有效的金属酶抑制剂的设计中，针对具体的靶标和临床适应症使用最适当的金属结合基团是重要的。如果利用结合弱的金属结合基团，效力可能不是最理想的。另一方面，如果利用结合非常紧密的金属结合基团，对靶标酶的选择性相对于对相关金属酶的选择性可能不是最理想的。缺乏最佳选择性可能由于对这些靶标外金属酶的非预期抑制而成为临床毒性的原因。这种临床毒性的一个实例为，目前可得的前列腺抗癌剂酮康唑对人类药物代谢酶例如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的非预期抑制。据信，该靶标外抑制主要是由目前所使用的1-咪唑与CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位点中的铁的无差别结合而引起的。另一个实例是在基质金属蛋白酶抑制剂的许多临床实验中观察到的关节痛。该毒性被认为是与因氧肟酸基团与靶标外活性位点中的锌的无差别结合而引起的靶标外金属酶抑制有关。因此，寻找能够在效力与选择性之间实现更好平衡的金属结合基团仍然是重要目标，并且对实现解决当前治疗和预防疾病、病症及其症状方面未满足的需求的治疗剂和方法意义重大。
技术实现思路
本专利技术涉及调节金属酶活性的化合物(例如，本文描述的化合物中的任一种)、方法，以及治疗疾病、病症或其症状的方法。方法可包括本文的化合物。式(I)或(II)的化合物、或其盐、溶剂合物、水合物或前药，其中：各个R1和R2独立地是任选取代的芳基、任选取代的萘基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基-烷基或任选取代的杂芳基-(二)氟代烷基；R3是H、OH、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。另一方面，化合物是式(I)或(II)的化合物、或其盐、溶剂合物、水合物或前药，其中(I)或(II)不是：和其药学上可接受的盐、溶剂合物、或水合物。一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物为其中R3是OH的化合物。一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物为其中R2是任选取代的烷基，且R3是OH的化合物。一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物为其中R1是任选取代的芳基，R2是烷基，且R3是OH的化合物。一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物为其中R1是任选取代的杂芳基，R2是烷基，且R3是OH的化合物。一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物为其中R1是取代的芳基，R2是烷基，且R3是OH的化合物。一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物为其中R1是任选取代的萘基，R2是烷基，且R3是OH的化合物。一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物为其中R1是取代的萘基，R2是烷基，且R3是OH的化合物。一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物为其中R1是被1、2、3或4个独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、或杂芳基的取代基取代的萘基的化合物。一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物为其中R1是任意取代的喹啉基，R2是烷基，且R3是OH的化合物。一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物为其中R1是取代的喹啉基，R2是烷基，且R3是OH的化合物。一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物为其中R1是被1、2、3或4个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、硫代烷氧基、卤代烷氧基、氰基、卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、或杂芳基的取代基取代的喹啉基的化合物。一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物为其中R1是被1、2、3或4个独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、硫代烷氧基、卤代烷氧基、氰基、卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、或杂芳基的取代基取代的喹啉-2-基的化合物。一方面，本文式(例如，式I、II、III或IV)的化合物为如下化合物，其中R1是被1、2、3或4个选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、羟基、羟基烷基、氧(即，羰基)、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳氧基羰基、硫基、巯基、巯基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基、或芳基氨基取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、酰氨基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、亚氨基、脲基、氨基甲酰基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、巯基烷氧基、N-羟基脒基、或N’-芳基、N”-羟基脒基、硫代烷氧基、环烷氧基、含有1～5个氟的氟代烷氧基、甲酰氨基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基的独立取代基所任选取代的芳基。一方面，式I的化合物是具有式(III)的结构的化合物：其中，X是CH或N；Y是CH或N；且R4和R5独立地为H、卤素、烷氧基、硫代烷氧基、环烷氧基、含有1～5个氟的氟代烷氧基、氰基、甲酰氨基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基。一方面，式I(例如，式(III))的化合物为如下化合物，其中X是CH或N；Y是CH或N；且R4和R5独立地为H、卤素、烷氧基、含有1～5个氟的氟代烷氧基、氰基、甲酰氨基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基。一方面，式I的化合物是具有式(IV)的结构的化合物：其中，X是CH或N；Y是CH或N；且R4、R5和R6独立地为H、卤素、烷氧基、硫代烷氧基、环烷氧基、含有1～5个氟的氟代烷氧基、氰基、甲酰氨基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基。一方面，式本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物、或其盐，其中：各个R1独立地为任选取代的芳基、任选取代的萘基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基‑烷基或任选取代的杂芳基‑(二)氟代烷基；R2是任选取代的烷基；R3是H、OH、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。

【技术特征摘要】
2010.11.13 US 61/413,3951.一种式(I)的化合物、或其盐，其中：各个R1独立地为任选取代的芳基、任选取代的萘基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基-烷基或任选取代的杂芳基-(二)氟代烷基；R2是任选取代的烷基；R3是H、OH、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。2.如权利要求1所述的化合物，其中R3是OH。3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是任选取代的芳基，R2是烷基，且R3是OH。4.如权利要求1所述的化合物，其中R1是任选取代的杂芳基，R2是烷基，且R3是OH。5.如权利要求1所述的化合物，其中R1是取代的芳基，R2是烷基，且R3是OH。6.如权利要求1所述的化合物，其中R1是任选取代的萘基，R2是烷基，且R3是OH。7.如权利要求6所述的化合物，其中R1是取代的萘基，R2是烷基，且R3是OH。8.如权利要求7所述的化合物，其中R1是被1、2、3或4个独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、卤素、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、或杂芳基的取代基取代的萘基。9.一种化合物，具有式(III)的结构：其中，R2是任选取代的芳基、任选取代的萘基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基-烷基或任选取代的杂芳基-(二)氟代烷基；R3是H、OH、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；并且X是CH或N，Y是CH或N，且R4和R5独立地为H、卤素、烷氧基、含有1～5个氟的氟代烷氧基、氰基、甲酰氨基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基。10.如权利要求1所述的化合物，其为：1-(6,7-二甲氧基萘-2-基)-2-甲基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-1-醇(1)；1-(6,7-二甲氧基异喹啉-3-基)-2-甲基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-1-醇(2)；1-(6,7-双(二氟代甲氧基)萘-2-基)-2-甲基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-1-醇(3)；2-甲基-1-(6-(噁唑-5-基)萘-2-基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-1-醇(4)；1-(6,7-二氯代喹啉-2-基)-2-甲基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-1-醇(5)；1-(6-氯-5-(三氟代甲基)喹啉-...

【专利技术属性】
技术研发人员：WJ胡克斯特拉，RJ肖茨英格尔，SW拉弗蒂，
申请(专利权)人：茵库恩制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US