含酰腙结构的喹唑啉类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含酰腙结构的喹唑啉类化合物，如通式I所示：

Quinazoline compounds containing hydrazone structures and uses thereof

The present invention discloses a quinazoline compound containing a hydrazone structure, as shown in general formula I:

【技术实现步骤摘要】
含酰腙结构的喹唑啉类化合物及其应用
本专利技术涉及喹唑啉类化合物，具体地指一种含酰腙结构的喹唑啉类化合物及其应用。
技术介绍
癌症，也被称为恶性肿瘤，通常是由于细胞增殖机制失常导致的。全球每年新增癌症病例数将高达1930万例，可见癌症一直是威胁人类健康的一大“杀手”。表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是ErbB家族成员之一，具有酪氨酸激酶活性，是一种重要的跨膜受体。EGFR被配体激活后启动胞内信号传导，经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应，调节转录因子激活基因的转录，指导细胞迁移、黏附、增殖、分化、凋亡，且与肿瘤的形成和恶化密切相关。EGFR抑制剂的研发在分子靶向治疗人类癌症方向已成为热点。目前已报道了大量的EGFR小分子抑制剂(如下结构式所示)，在这些小分子抑制剂中，文献(Suda.K,Murakami.I,Katayama.T,etal.Clin.Cancer.Res.16(2010)5489-5498.)报道了阿法替尼在生物细胞活性及抗肿瘤酶活性上具有高效的作用，除此之外，还有很多EGFR小分子抑制剂具有优良的抗肿瘤活性，如吉非替尼(Fukuoka.M,Yano.S,GiacconeG,etal.J.Clin.Oncol.21(2003)2237-2246.)、达克米替你(Gonzales.A.J,Hook.K.E,Althaus.I.W,Mol,etal.Cancer.Ther.7(2008)1880-1889.)、LP-7(Lai.Y.S,Pang.J.X,Luo.M.H,C.N.Patent201510184302,2015)以及本课题组近期设计、合成的喹唑啉类衍生物10k(YuanbiaoT,YiqiangO.Y,ShanX,etal.Bioorg.Med.Chem.24(2016)1495-1503)等。文献(ZijianLiu,ShashaWu,YuWang,etal.Eur.J.Med.Chem.87(2014)782-793)报道了一系列新颖的含有酰腙结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物，其中化合物(Z)-36显示出非常优良的抗肿瘤活性。本专利技术在参考文献的基础上，设计合成了一系列喹唑啉类化合物，此系列化合物保留了阿法替尼的主体结构的同时引入了酰腙活性基团，设计并合成了多种含有酰腙结构的喹唑啉类化合物。由于本课题组前期设计的部分含芳基酰腙结构的化合物溶解性不是很好，考虑到可能是结构太大的缘故，故此次专利技术着重考察的是非芳基取代的喹唑啉类化合物的抗肿瘤活性，以期筛选出活性与选择性更佳的抗肿瘤药物。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种含酰腙结构的喹唑啉类化合物及其制备方法和应用。本专利技术提供如通式I所示含酰腙结构的喹唑啉类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，结构如下述通式I所示：其中：R选自H、CF3、COOH、(C1～C8)烷基、(C3～C6)环烷基、含有1～3个选自O、N和S的杂原子形成5～10元饱和杂环基、R1选自(C1～C4)烷基、(C3～C6)环烷基、S-四氢呋喃-3-基、R2选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、三氟甲氧基、(C1～C4)烷基、(C3～C6)环烷基、(C2～C4)烯基、(C2～C4)炔基、(C1～C4)烷氧基、叠氮基、(C1～C4)烷氧基甲基、(C1～C4)烷基酰基、(C1～C4)烷硫基或R3选自H或CH3；R4、R5相同或不同，分别独立地选自(C1～C6)烷基或(C3～C6)环烷基，且R4和R5含有1～2个氢、羟基、氨基、卤素、巯基或羧基取代；或者R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成5～10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有1～3个选自O、N和S的杂原子；R6选自氢、(C1～C4)烷基、(C3～C6)环烷基、(C2～C4)烯基、(C2～C4)炔基、(C1～C4)烷氧基、叠氮基、(C1～C4)烷氧基甲基、(C1～C4)烷基酰基、(C1～C4)烷硫基；n为0～3。本专利技术优选涉及如上述通式I含酰腙结构的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：R选自H、CF3、COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、S-四氢呋喃-3-基、R2选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、甲硫基、乙硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基或R3选自H或CH3；选自：R6选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基或烯丙基；n＝0～3。本专利技术中，所述通式I的喹唑啉类化合物为选自下列化合物中的一种，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：(S,E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基)肼甲酰胺、(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-甲基肼甲酰胺、(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-乙基肼甲酰胺、(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-丙基肼甲酰胺、(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-异丙基肼甲酰胺、(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基)肼甲酰胺、N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲基肼甲酰胺、N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑-6-基)-2-乙基肼甲酰胺、N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-丙基肼甲酰胺、N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-基)-2-异丙基肼甲酰胺、2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-基)氨基甲酰基)肼基)乙酸、(S,E)-叔丁氧羰基-4-((2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)氨基甲酰基)肼基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯、(S,E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-((1-(3-氯丙基)哌啶-4-基)亚甲基)肼甲酰胺、(S,E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-((1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基)亚甲基)肼甲酰胺、(E)-N-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-7-(环丙基甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-((1-(3-吗啉代丙基)吡咯烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含酰腙结构的喹唑啉类化合物，其特征在于，结构如下述通式I所示：

【技术特征摘要】
2016.08.09 CN 20161064547891.一种含酰腙结构的喹唑啉类化合物，其特征在于，结构如下述通式I所示：其中：R选自H、CF3、COOH、(C1～C8)烷基、(C3～C6)环烷基、含有1～3个选自O、N和S的杂原子形成5～10元饱和杂环基、R1选自(C1～C4)烷基、(C3～C6)环烷基、S-四氢呋喃-3-基、R2选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、三氟甲氧基、(C1～C4)烷基、(C3～C6)环烷基、(C2～C4)烯基、(C2～C4)炔基、(C1～C4)烷氧基、叠氮基、(C1～C4)烷氧基甲基、(C1～C4)烷基酰基、(C1～C4)烷硫基或R3选自H或CH3；R4、R5相同或不同，分别独立地选自(C1～C6)烷基或(C3～C6)环烷基，且R4和R5含有1～2个氢、羟基、氨基、卤素、巯基或羧基取代；或者R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成5～10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有1～3个选自O、N和S的杂原子；R6选自氢、(C1～C4)烷基、(C3～C6)环烷基、(C2～C4)烯基、(C2～C4)炔基、(C1～C4)烷氧基、叠氮基、(C1～C4)烷氧基甲基、(C1～C4)烷基酰基、(C1～C4)烷硫基；n为0～3。2.根据权利要求1所述含酰腙结构的喹唑啉类化合物，其特征在于：其中：R选自H、CF3、COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、S-四氢呋喃-3-基、R2选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、甲硫基、乙硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基或R3选自H或CH3；选自：R6选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基或烯丙基；n＝0～3。3.根据权利要求1所述含酰腙结构的喹唑啉类化合物，其特征在于：所述通式I的化合物为选自下列化合物中的一种：(S,E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基)肼甲酰胺、(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-甲基肼甲酰胺、(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-乙基肼甲酰胺、(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-丙基肼甲酰胺、(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-异丙基肼甲酰胺、(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑鹏武，朱五福，涂远彪，徐珊，欧阳宜强，王操林，赵雷，刘晓博，赵兵兵，段永丽，
申请(专利权)人：江西科技师范大学，
类型：发明
国别省市：江西,36