穿心莲内酯改构化合物制造技术

本发明专利技术公开了穿心莲内酯改构化合物，具体公开了式(I)和(II)所示化合物或其药学上可接受的盐。

Andrographolide modifying compound

The invention discloses andrographolide modifying compounds, particularly discloses compounds such as formula (I) and (II), or pharmaceutically acceptable salts thereof.

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及穿心莲内酯改构化合物，具体涉及式(I)和(II)所示化合物或其药学上可接受的盐。专利技术背景穿心莲(andrographispaniculata(burm.f.)Nees)为爵床科穿心莲属植物，别名春莲秋柳、金香草、一见喜、斩蛇草、苦草、橄榄莲等。原产于印度，我国广东福建等地区也广泛栽培。作为常用中药，穿心莲具有清热、凉血、消肿等功效，临床上多用于上呼吸道感染等疾病的治疗。其主要有效成分为一组内酯类化合物，称为穿心莲总内酯，其中，穿心莲内酯(andrographolide，又称穿心莲乙素)、脱水穿心莲内酯(14-deoxyl-11，12-didehydro-andrographolide，又称穿心莲丁素)为穿心莲总内酯中含量最高的单体成分。穿心莲内酯作为从穿心莲中提取的有效成分，其单体纯度高，产品质量和药理作用较穿心莲更具有优势。其缺点是穿心莲内酯为二萜类内酯化合物，难溶于水，通常仅能口服给药。针对临床上病毒感染急症的需求，通行的办法是在其结构中引入不同的亲水基团，增强其水溶性制备成注射剂，以提高疗效。目前穿心莲内酯衍生物的主要产品为穿琥宁、炎琥宁和喜炎平，且已经广泛地应用于临床治疗呼吸道感染、肺炎等疾病，但其不良反应时有发生。
技术实现思路
本专利技术提供了式(I)和(II)所示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，W选自O、N(R5)或环R5选自任选被卤素、OH、NH2、COOH、NHMe或N(Me)2取代的C1-3烷基，取代基的数目选自1、2或3；L1、L4选自单键和-(CRR)1-3-；R1、R4选自H、COOH，或分别独立地选自任选被1、2或3个R或R’取代的：NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、5～10元芳基、和5～10元杂芳基；R2、R3分别独立地选自H，或分别独立地选自任选被1、2或3个R或R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、和3～6元杂环烷基、5～6元芳基或杂芳基；任选地，R2与R3可连接在一起形成一个4～7元环；环选自任选被1、2或3个R’取代的：4～10元环；R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(＝O)OH，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、-L-C3-6环烷基、和-L-3～6元杂环烷基；L选自单键、-O-、-S-、-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2；R’分别独立地选自卤素、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、C(＝O)OH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、三卤代甲基、二卤代甲基、一卤代甲基、氨甲基、羟甲基、甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、Boc、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基、正丙基、异丙基、C3-6元环烷基、和3～6元杂环烷基；“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。本专利技术的一些方案中，上述R’分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、CF3、Et、N(CH3)2、C(＝O)OH、Boc、和本专利技术的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(＝O)OH，或选自任选被1、2或3个R’取代的：Me、Et、OMe、OEt、本专利技术的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(＝O)OH、Me、Et、OMe、本专利技术的一些方案中，上述R5选自H、本专利技术的一些方案中，上述述化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，环选自任选被1、2或3个R’取代的：4～6元杂环烷基、5～6元芳基或杂芳基、7～10杂螺环烷基。本专利技术的一些方案中，上述环选自本专利技术的一些方案中，上述L1、L4选自单键、亚甲基。本专利技术的一些方案中，上述R1、R4选自H、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、环己基、苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、异恶唑基、噻吩基。本专利技术的一些方案中，上述R1、R4选自H、COOH，或选自任选1、2或3个R取代的NH2、Me、本专利技术的一些方案中，上述R1、R4选自：H、Me、COOH、本专利技术的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H和任选被被1、2或3个R或取代的Me、Et、正丙基、本专利技术的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、Me、Et、本专利技术的一些方案中，上述R2与R3可连接在一起形成本专利技术化合物其选自：本专利技术还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和预防炎症疾病的药物中的应用，具体地，所述疾病选自肺炎、上呼吸道感染和关节炎，更具体地，所述肺炎选自病毒性肺炎和细菌性肺炎。定义和说明除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。C1-12烷基或杂烷基、C3-12环基或杂环烃基、被C3-12环烃基或杂环烃基取代的C1-12烷基或杂烷基包括但不限于：C1-12烷基、C1-12烷氨基、N，N-二(C1-12烷基)氨基、C1-12烷氧基、C1-12烷酰基、C1-12烷氧羰基、C1-12烷基磺酰基、C1-12烷基亚磺酰基、C3-12环烷基、C3-12环烷氨基、C3-12杂环烷氨基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基酰基、C3-12环烷基氧羰基、C3-12环烷基磺酰基、C3-12环烷基亚磺酰基、5～12元芳基或杂芳基、5～12元芳烷基或杂芳烷基；甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、环丙基、环丁基、丙基亚甲基、环丙酰基、苄氧基、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、乙氧基、乙酰基、乙磺酰基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基；N(CH3)2，NH(CH3)，-CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH2F，-CH2CH2S(＝O)2CH3，-CH2CH2CN，-CH2CH(OH)(CH3)2，-CH2CH(F)(CH3)2，-CH2CH2F，-CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH2NH2，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2CH2OCH3，-CH2CH2N(CH3)2，-S(＝O)2CH3，-CH2CH2S(＝O)2CH3，；和苯基、噻唑基、联苯基、萘基、环戊基、呋喃基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)和(II)所示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，W选自O、N(R5)或环R5选自任选被1、2或3个卤素、OH、NH2、COOH、NHMe或N(Me)2取代的C1‑3烷基；L1、L4选自单键和‑(CRR)1‑3‑；R1、R4选自H、COOH，或分别独立地选自任选被1、2或3个R或R’取代的：NH2、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、5～10元芳基、和5～10元杂芳基；R2、R3分别独立地选自H，或分别独立地选自任选被1、2或3个R或R’取代的：C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基、和3～6元杂环烷基、5～6元芳基或杂芳基；任选地，R2与R3可连接在一起形成一个4～7元环；环A选自任选被1、2或3个R’取代的：4～10元环；R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(＝O)OH，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、‑L‑C3‑6环烷基、和‑L‑3～6元杂环烷基；L选自单键、‑O‑、‑S‑、‑C(＝O)NH‑、‑NH‑、‑C(＝O)O‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝S)‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2；R’分别独立地选自卤素、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、C(＝O)OH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、三卤代甲基、二卤代甲基、一卤代甲基、氨甲基、羟甲基、甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、Boc、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基、正丙基、异丙基、C3‑6元环烷基、和3～6元杂环烷基；“杂”表示杂原子或杂原子团，选自‑C(＝O)N(R)‑、‑N(R)‑、‑C(＝NR)‑、‑S(＝O)2N(R)‑、‑S(＝O)N(R)‑、‑O‑、‑S‑、＝O、＝S、‑C(＝O)O‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝S)‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑和‑N(R)C(＝O)N(R)‑；以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。...

【技术特征摘要】
1.式(I)和(II)所示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，W选自O、N(R5)或环R5选自任选被1、2或3个卤素、OH、NH2、COOH、NHMe或N(Me)2取代的C1-3烷基；L1、L4选自单键和-(CRR)1-3-；R1、R4选自H、COOH，或分别独立地选自任选被1、2或3个R或R’取代的：NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、5～10元芳基、和5～10元杂芳基；R2、R3分别独立地选自H，或分别独立地选自任选被1、2或3个R或R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、和3～6元杂环烷基、5～6元芳基或杂芳基；任选地，R2与R3可连接在一起形成一个4～7元环；环A选自任选被1、2或3个R’取代的：4～10元环；R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C(＝O)OH，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、-L-C3-6环烷基、和-L-3～6元杂环烷基；L选自单键、-O-、-S-、-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2；R’分别独立地选自卤素、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、C(＝O)OH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、三卤代甲基、二卤代甲基、一卤代甲基、氨甲基、羟甲基、甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、Boc、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基、正丙基、异丙基、C3-6元环烷基、和3～6元杂环烷基；“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。2.根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，R’分别独立地选自F...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺海鹰，江志赶，夏建华，王静，韩丽霞，蓝利泓，周惠，赖焜民，
申请(专利权)人：南京明德新药研发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32