一种青藤碱结构改造化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种青藤碱结构改造化合物及其制备方法。本发明专利技术青藤碱结构改造化合物是以青藤碱为母体，通过化学合成方法制备的，其中包括Ａ、Ｃ、Ｄ或Ｃ、Ｄ环上新取代基衍生物。本发明专利技术青藤碱结构改造化合物在抗炎、免疫、镇痛、过敏反应等药效实验中具有一定的活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物及其制备方法，特别涉及。
技术介绍
青藤碱是从青风藤植物中提取的最有效的治疗风湿和类风湿性关节炎疾病的生物碱类药物，具有显著的镇痛、镇静、抗炎、免疫抑制、降血压等作用。它能作用于中枢神经系统和内分泌系统，通过双向调节，改善免疫和抗炎机制，消除体内致病因素，修复组织损伤。现在广泛应用的青藤碱盐药物主要是以盐酸青藤碱为原料药，制成各种类型的片剂、胶囊、注射液等。在用药过程中发现有极少数患者出现一定程度的不良反应，如肌肉红肿、瘙痒等。本专利技术旨在研发出比盐酸青藤碱或青虅碱的疗效和性能更优良的青藤碱结构改造新化合物。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于公开一种化合物；本专利技术的第二个目的在于公开该化合物的制备方法；本专利技术的第三个目的在于公开该化合物的制药新用途。本专利技术目的是通过如下技术方案实现的本专利技术青藤碱结构改造化合物是以青藤碱为母体，通过化学合成方法制备而成，包括各个环上新取代基衍生物，例如一类A环连接新的取代基的青藤碱衍生物、一类C环连接新的取代基的青藤碱衍生物或一类D环或C、D环连接新的取代基的青藤碱衍生物。所述青藤碱母体的化学结构式为 上述一类A环连接新的取代基的青藤碱衍生物，其结构式任选如下一种 上述一类C环连接新的取代基的青藤碱衍生物，其结构式任选如下一种 上述一类D环或C、D环连接新的取代基的青藤碱衍生物，其结构式任选如下一种 本专利技术各类青藤碱结构改造化合物的制备方法为在水或2000-3000毫升/摩尔的有机溶剂中，室温-回流条件下，青藤碱与试剂以1∶1.0-2.0的比例反应1-48小时，产物用重结晶的方法进行分离或用柱层析分离法分离，获得青藤碱结构改造化合物。本专利技术各类青藤碱结构改造化合物的制备方法优选为在水或2500毫升/摩尔的有机溶剂中，室温-回流条件下，青藤碱与试剂以1∶1.5的比例反应24小时，产物用重结晶的方法进行分离或用柱层析分离法分离，获得青藤碱结构改造化合物。本专利技术所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六烷、苯、甲苯、丙酮、乙氰、二甲亚砜、或N，N-二甲基甲酰胺。本专利技术所述的试剂可以根据化合物的结构特点选用常规试剂。本专利技术青藤碱结构改造化合物用于制备抗炎、镇痛、镇静或免疫调节的药物。本专利技术青藤碱结构改造化合物经药效学试验证实具有与盐酸青藤碱或青虅碱相似的镇痛、镇静、抗炎及免疫抑制作用，青藤碱结构改造化合物具有比青藤碱更低的毒性和更显著的药效作用。本专利技术青藤碱结构改造化合物合成反应方法简单、反应条件温和、容易操作，适宜工业生产。下述实验和实施例用于进一步说明但不限于本专利技术。实验例1对小鼠耳部巴豆油炎症抑制作用对小老鼠皮下注射Sinos 50mg/kg，0.5h后左耳涂2％巴豆油液50ul致炎，4h后冲下耳片，称重，左右两耳片重量差为肿胀度，以肿胀抑制率表示抗炎作用强度，结果见表1。表1Sinos对小鼠耳部巴豆油炎症抑制作用 实验的40个化合物中，有12个新化合物对小鼠耳部巴豆油炎症有较强的抑制作用，其中以Sino-14最强，Sino-30，Sino-23，Sino-31次之。实验例2对大鼠角叉菜胶性足肿胀的抑制作用对大老鼠皮下注射Sinos 50mg/kg，0.5h后左后足石皮内注射1％的角叉菜胶100ul致炎，以后每隔1h测量一次蜾关节周长，连续6小时，以左右后蜾关节周长差为肿胀度，肿胀抑制率表示抗炎作用强度。结果见表-2表2Sinos对大鼠角叉菜胶性足肿胀的抑制作用 结果表明化合物Sino-14，26，29，25对大鼠角叉菜胶性足肿胀有较强的抑制作用，其中Sino-14，26比Sino-0效果显著。实验例3镇痛作用小鼠皮下注射Sinos50或25mg/kg，0.5h后腹腔注射7％醋酸10ml/kg，立即观察并记录小老鼠第一次扭体时间(扭体潜伏期)和15min内扭体次数，以潜伏期延长率和扭体次数减少率表示化合物的镇痛活性。结果见表3表3Sinos对大鼠镇痛作用 结果表明上述表中列出的18个新化合物对大鼠镇痛都有一定的作用，化合物Sino-28，25，14，30的镇痛作用较强，其中Sino-28，25，14比Sino-0效果显著。实验例4对大鼠腹腔肥大细胞脱颗粒作用取大老鼠腹腔白细胞，加入Sinos，终浓度为10-5mol/L，37℃ 2min，中性红染色，镜下观察并记数肥大细胞脱颗粒百分率，以半脱颗粒与全脱颗粒百分率之和表示脱颗粒强度。结果见表4。表-4Sinos，对大鼠腹腔肥大细胞脱颗粒作用， 结果表明上表中的30个新化合物对大鼠腹腔肥大细胞脱颗粒作用都具有一定的效果，化合物Sino-31，46，3，33的肥大细胞脱颗粒作用较强，其中Sino-33比Sino-0效果显著。实验例5对致敏大老鼠腹腔肥大细胞释放组胺的影响大老鼠以抗天花粉抗血清致敏，取腹腔肥大细胞，调节浓度为106细胞/mL，取细胞液0.1mL，加待测化合物(终浓度10-5mol/L)和天花粉液，总体积1mL，37℃培养10min，释放组胺依次以碱-正丁醇和酸提取纯化，邻苯二甲醛衍生化、测定荧光强度(激发波长355nm，发射波长440nm)，以此反映组胺释放水平，计算待测化合物荧光强度占全脱粒管荧光强度的百分率，判断待测化合物对肥大细胞释放组胺的影响，并与Sinos释放组胺程度进行比较，结果见表-5 表-5Sinos对致敏大老鼠腹腔肥大细胞释放组胺的影响 结果表明上表中的11个新化合物对致敏大老鼠腹腔肥大细胞释放组胺的作用都具有一定的效果，化合物Sino-28的肥大细胞脱颗粒作用较强，其中Sino-28比Sino-0效果显著。实验例6对大老鼠脾细胞释放IL-2的影响取大老鼠脾细胞，除去红细胞，调节细胞浓度为5×106/ml，取细胞液1毫升，加ConA10ul(终浓度为10ul/ml)和待测化合物(终浓度为10-5mol/L)37℃培养24小时，测上清中IL-2水平。结果见表-6表-6对大老鼠脾细胞释放IL-2的影响 结果表明上表中的4个新化合物对大老鼠脾细胞释放IL-2的影响都具有一定的效果，化合物Sino-34，26，14，30作用较强，其中Sino-26，30比Sino-0效果显著。下述实施例均能实现上述实验例的效果具体实施方式实施例1Sino-14化合物，由如下方法制备 A、酚羟基的保护称取10mmol青藤碱，加入到250毫升三颈圆底烧瓶中，加入KOH10％乙醇(含KOH11mmol)，再加入150毫升乙醇做溶剂，加热，同时搅拌，回流条件下反应30分钟，滴加20mmol氯甲醚，加完后，再在回流条件下反应2小时，反应过程中用薄层色谱跟踪，约2小时反应完成，停止加热，冷却，烧瓶中物质倾入150毫升水中，用150毫升氯仿分3次萃取，合并萃取的氯仿溶液，以无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂氯仿至干，得固体混合物，通过柱层析分离，以8∶1体积比的环己烷∶乙酸乙酯为展开剂，显色剂稀碘化铋钾，得青藤碱保护产物3.35克，收率90％，熔点92-93℃；B、甲酰化反应量取1毫升POC本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征在于是以青藤碱为母体的各个环上新取代基的衍生物，Ａ环连接新的取代基的青藤碱衍生物，其结构式任选如下一种：＊＊＊。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴飞驰，冯孝章，吴克美，程桂芳，黄宇明，叶仙蓉，仇萍，郑兴良，
申请(专利权)人：湖南正清制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]