使用有机金属化合物制备羟基酪醇的方法技术

本发明专利技术披露了一种制备4‑(2‑羟烷基)‑1,2‑苯二酚的方法，其包括以下步骤：(a)提供具有受保护的1,2‑羟基基团的受保护的1,2‑苯二酚；(b)卤化所述受保护的1,2‑苯二酚以获得具有受保护的所述1,2‑羟基基团的受保护的4‑卤代‑1,2‑苯二酚；(c)在金属或有机金属化合物的存在下，使所述受保护的4‑卤代‑1,2‑苯二酚反应生成具有受保护的所述1,2‑羟基基团的受保护的4‑(2‑羟烷基)‑1,2‑苯二酚；以及(d)把所述受保护的4‑(2‑羟烷基)‑1,2‑苯二酚脱保护，得到所述4‑(2‑羟烷基)‑1,2‑苯二酚。还披露了1,2‑苯二酚用于制备羟基酪醇的用途。

Process for the preparation of hydroxy alcohols with organometallic compounds

The invention discloses a method for preparing 4 (2 hydroxyalkyl) method 1,2 hydroquinone, which comprises the following steps of: (a) with 1,2 hydroxyl group protected protected 1,2 hydroquinone; (b) 1,2 hydroquinone halide said protected to obtain by the protection of the hydroxyl groups of the 1,2 protected 4 halogenated 1,2 hydroquinone; (c) in metal or metal organic compounds in the presence of 4 protected 4 halogenated 1,2 hydroquinone reaction of the protected has protected the 1,2 hydroxyl group (2 hydroxyalkyl) 1,2 hydroquinone (d); and the 4 said protected (2 hydroxyalkyl) 1,2 hydroquinone deprotection, the 4 (2 hydroxyalkyl) 1,2 hydroquinone. Also disclosed the 1,2 hydroquinone use for preparing hydroxytyrosol.

【技术实现步骤摘要】
使用有机金属化合物制备羟基酪醇的方法本申请是申请日为2010年7月15日、中国专利申请号为201080068650.X(国际申请号为PCT/CN2010/075180)、专利技术名称为“使用有机金属化合物制备羟基酪醇的方法”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及用于制备4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚，例如羟基酪醇(hydroxytyrosol)的方法。
技术介绍
羟基酪醇(4-(2-羟基乙基)-1,2-苯二酚；3,4-二羟基苯基-乙醇；DOPET，CAS号10597-60-1)是一种具有很强抗氧化性能的植物化学物质。在自然界中，羟基酪醇在橄榄油中以其橄榄酸(elenolicacid)酯橄榄苦苷的形式被发现的，特别是在降解后，是其普通形式。可以回收橄榄、橄榄叶和橄榄果肉中含有的少量的羟基酪醇以制备羟基酪醇提取物。羟基酪醇已证实是一种单胺氧化酶抑制剂(MAOI)。它具有强效的单胺氧化酶B抑制剂功能。羟基酪醇还是一种神经递质多巴胺的代谢产物。羟基酪醇的药理作用是抗炎，血管舒张，抗高血压，抗微生物和抗真菌。羟基酪醇还可以防止血小板聚集和改善认知功能。因此，羟基酪醇可用于各种药物用途和作为食品补充剂。除了从植物中分离天然的羟基酪醇之外，最好能提供一种高效的有机合成路线。在本领域中已经描述了用于合成羟基酪醇的各种方法。WO2008/107109公开了一种用于从4-(氯乙酰基)邻苯二酚合成羟基酪醇的方法，4-(氯乙酰基)邻苯二酚在诸如钯/碳催化剂等的金属催化剂的存在下，用氢化作用还原。邻苯二酚前体在需要延长时间的在100℃以上高温的反应中合成。WO2007/009590A1公开了一种方法，该方法从3,4-二羟基苯基乙醇酸制备羟基酪醇。该酸前体在诸如钯/碳催化剂等的金属催化剂的存在下，用氢化作用还原，以产生苯乙酸，然后进行还原步骤。KR2007038702A公开了一种用于从苯基环氧乙烷获得羟基酪醇的方法。该前体在诸如钯/碳催化剂等的金属催化剂的存在下，用氢化作用还原。在上面提到的氢化反应中，羟基酪醇的酸或酯类似物被还原。由于这通常需要贵金属催化剂，反应是相对昂贵的。另外，在食材和药品的生产中，通常需要避免使用这些随后必须从产物中除去的金属催化剂。本领域已经描述了以2-羟基乙基苯酚前体为起始原料的其它方法，其中苯酚的取代基被引入或修改。WO2008/110908Al公开了一种以酪醇为起始原料的方法。在保护羟乙基基团后，第二个羟基基团被引入到酚环。脱保护后获得羟基酪醇。然而，该反应始于酪醇，其与羟基酪醇是密切相关的，且是一种昂贵的食品添加剂。另外，由于保护和脱保护步骤，合成的效率低。WO2009/153374公开了一种以黄樟素为起始原料的方法。然而，黄樟素昂贵而且有毒，并且该方法的最后一个步骤中，需要致癌的六甲基磷酰三胺(HMPT)。由于羟基酪醇是一种有价值的药物和食品添加剂，需要一种有效的合成方法。此外，本领域中已知的通过有机合成制备羟基酪醇的方法往往是繁琐且昂贵的。通常，所使用的起始原料是不容易得到的。一些反应需要高温或高压，这增加了能量消耗和成本。还需要一种简单而有效的方法，用于生产具有不同β-羟基烷基侧链的类似物。本专利技术解决的问题本专利技术解决的问题是提供一种用于制备羟基酪醇的方法，它克服了上述的问题。本专利技术提供了一种简单而且有效的羟基酪醇制备方法。羟基酪醇的产率很高。该方法在温和条件下进行且方法步骤数较少。所使用的起始物、催化剂和进一步的试剂容易获得。可以避免使用贵金属，例如铂。具体而言，应当提供能够制备羟基酪醇衍生物的反应，特别是4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚。
技术实现思路
本专利技术解决的问题是通过根据本专利技术的方法意想不到地得到解决。本专利技术进一步的实施方式在整个说明书中公开。本专利技术的主题是一种制备4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚的方法，其包括以下步骤：(a)提供具有受保护的1,2-羟基基团的受保护的1,2-苯二酚；(b)卤化所述受保护的1,2-苯二酚以获得具有受保护的所述1,2-羟基基团的受保护的4-卤代-1,2-苯二酚；(c)在金属或有机金属化合物的存在下，所述受保护的4-卤代-1,2-苯二酚反应生成具有受保护的所述1,2-羟基基团的受保护的4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚；(d)把所述受保护的4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚脱保护，得到所述4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚。烷基部分可以是直链的，支链的或环状的。它可包括1至20、优选为2至10或2至6个碳原子。优选的是，在产品中2-羟烷基部分，是羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟丁基。在本专利技术一个优选的实施方式中，4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚是羟基酪醇。1,2-二羟基苯的俗名是儿茶酚。儿茶酚可以用基本的工业方法生产，且产量很高。在步骤(a)中，可使用受保护的1,2-苯二酚(儿茶酚)衍生物，其具有由适当的保护基团保护的1,2-羟基基团。保护基团共价连接到所述1,2-羟基的氧上并取代氢原子。保护基可以是任何已知的保护基团，其在随后的卤化步骤(b)中是稳定的。保护基团可以通过与保护剂的反应连接到1,2-羟基基团。合适的保护基团、保护剂、以及与芳族羟基基团的反应是本
公知的(参见，例如，T.W.Green,P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,2ndedition,WileyInterscience1991)。在本专利技术的一个优选实施方式中，该方法包括在步骤(a)之前的额外步骤(a1)，将1,2-苯二酚与保护剂反应，以获得具有受保护的1,2-羟基基团的受保护的1,2-苯二酚。或者，可选择从其他来源获得的受保护的1,2-苯二酚，例如天然来源、分馏矿物油、或市售。在本专利技术的优选实施方式中，保护基团独立地选自烷基、亚烷基(alkylidene)(优选亚甲基)、亚环烷基(cycloalkylidene)、烯烃基、环烷基、酰基、乙酰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、二烷基氨基羰基、甲磺酰基、苯磺酰基、4-甲苯磺酰基、甲硅烷基、三苯甲基、苯甲酰基、苄基、由低级烷基或低级烷氧基取代的苄基、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基三苯甲基(MMT)、对-甲氧基苄基(PMB)、甲硫基甲基(methylthiomethyl)、四氢吡喃-2-基和新戊酰基。烷基、烷氧基、亚烷基基团等可以是直链的、支链的或环状的、和/或由诸如卤素、胺、羟基、巯基等杂原子基团取代的。这些基团可包括1至20，优选为1至10或1到6个碳原子。虽然它通常是更加实用，并没有必要把相同的保护基团连接到每一个羟基基团。当保护基团是烷基时，在步骤(a)中提供的邻苯二酚衍生物是二烷氧基化合物。保护基团可以是烷基基团。作为一个例子，当保护基团是甲基基团，受保护的儿茶酚衍生物是包含两个甲氧基基团而不是羟基基团的醚。优选的烷基基团是甲基、乙基、丙基和异丁基基团。例如，烷基保护基团可以通过与烷基卤化物发生SN2反应而被引入。保护基团可以是亚烷基基团。亚烷基基团桥接儿茶酚1,2-羟基基团的两个氧原子。用亚烷基基团保护的儿茶酚衍生物包括苯环和第二个环，后者由两个氧原子、两个相邻的芳基的(arylic)碳原子和亚烷基基团形成。该亚烷基可以是亚甲基、亚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备4‑(2‑羟烷基)‑1,2‑苯二酚的方法，其包括以下步骤：(a)提供具有采用选自烷基、亚烷基、亚环烷基和苄基的基团保护的1,2‑羟基基团的受保护的1,2‑苯二酚；(b)卤化所述受保护的1,2‑苯二酚以获得具有采用选自烷基、亚烷基、亚环烷基和苄基的基团保护的所述1,2‑羟基基团的受保护的4‑卤代‑1,2‑苯二酚；(c)在金属或有机金属化合物的存在下，所述受保护的4‑卤代‑1,2‑苯二酚反应生成具有采用选自烷基、亚烷基、亚环烷基和苄基的基团保护的所述1,2‑羟基基团的受保护的4‑(2‑羟烷基)‑1,2‑苯二酚；(d)把所述受保护的4‑(2‑羟烷基)‑1,2‑苯二酚脱保护，得到所述4‑(2‑羟烷基)‑1,2‑苯二酚；其中，所述4‑(2‑羟烷基)‑1,2‑苯二酚为羟基酪醇。

【技术特征摘要】
1.一种制备4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚的方法，其包括以下步骤：(a)提供具有采用选自烷基、亚烷基、亚环烷基和苄基的基团保护的1,2-羟基基团的受保护的1,2-苯二酚；(b)卤化所述受保护的1,2-苯二酚以获得具有采用选自烷基、亚烷基、亚环烷基和苄基的基团保护的所述1,2-羟基基团的受保护的4-卤代-1,2-苯二酚；(c)在金属或有机金属化合物的存在下，所述受保护的4-卤代-1,2-苯二酚反应生成具有采用选自烷基、亚烷基、亚环烷基和苄基的基团保护的所述1,2-羟基基团的受保护的4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚；(d)把所述受保护的4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚脱保护，得到所述4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚；其中，所述4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚为羟基酪醇。2.根据至少一项前述权利要求所述的方法，其中，所述卤化步骤(a)是在卤化剂存在下进行的，所述卤化剂选自Br2、NaOBr、N-溴代琥珀酰亚胺、N-溴代二甲基乙内酰脲、NH4Br和其氧化剂、NH4Cl和其氧化剂、N-氯代琥珀酰亚胺，NaOCl、Cl2和I2。3.根据至少一项前述权利要求所述的方法，其中，所述步骤(c)包括所述受保护的4-卤代-1,2-苯二酚与金属或有机金属化合物反应生成相应的有机金属的金属卤化物，且随后与反应性烷基化合物反应生成具有采用选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨正毅，谭凤娱，王希林，
申请(专利权)人：广州南沙龙沙有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44