一种合成羟基芪类化合物的新方法技术

本发明专利技术公开了一种合成羟基芪类化合物新方法。所要求保护的方法为：在有机溶剂中，一定温度下，通过钯碳/甲酸铵体系催化脱除苄基保护基，得到羟基芪类化合物。该方法具有反应条件温和，操作简单，试剂毒性小，安全，收率高，适用范围广，成本低，适合较大量生产等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成领域，具体说明的是一种合成羟基芪类化合物的新方法。
技术介绍
羟基芪类化合物是一类酚羟基取代均二苯乙烯母核结构化合物的总称。广泛存在于藜芦、大黄、虎杖、首乌、葡萄、桑葚等植物中，具有抗菌、抗氧化、降血脂、抗血栓、抗肿瘤等生理活性，且对人体无明显毒副作用，有着巨大应用价值。由于其在自然界中含量少，分离困难，故而对该类化合物的化学合成研究具有重要意义。20世纪80年代以来，人们对于芪类化合物的研究主要集中在少数几种羟基芪类化合物如白藜芦醇、白皮杉醇、氧化白藜芦醇的合成及生物活性的探讨，已经取得显著的成果。而更多其他结构的羟基芪类化合物的化学合成研究仍然没有取得明显的进展。由于羟基芪类化合物结构中酚羟基活性高，在合成过程中需要选择保护基团进行保护，而目前该类型化合物的酚羟基保护基的选择与脱除仍然缺乏一种操作简单、试剂毒性小、安全、收率高、适用范围广的方法。天然羟基芪类化合物结构如通式I所示，它有一个反式二苯乙烯母核结构，通式I中的取代基R1-R10各自独立选自为：氢、羟基、C1-C8烷氧基、不同链长脂肪烃基的任意组合，并且R1-R10中至少有一个为羟基。20世纪80年代以来，人们在研究羟基芪类化合物的合成中，取得了一定的进展，主要通过Wittig-Horner反应构建反式二苯乙烯母核结构，然后以不同的方法脱除酚羟基的保护基得到羟基芪类化合物，如白藜芦醇、白皮杉醇等。主要有以下几类酚羟基保护基的选择与脱除方法：1.R＝(CH3)3Si；R1，R2＝OH；R3，R4＝H时，式一所示反应为文献LiebigsAnn.Chem.1971，750，109-127中报道的通过酸性条件下脱除三甲基硅烷保护基得到白皮杉醇。该方法主要缺点是不易得到单一反式构型的二苯乙烯结构，目标产物收率不高。2.R＝TBDMS；R1，R2，R3，R4＝H时，式一所示反应为文献Tetrahedron.2005，61，10285.中报道的通过稀盐酸作用下脱叔丁基二甲基硅烷保护基(TBDMS)得到白藜芦醇。该方法主要缺陷在于该保护基不够稳定，不易得到单一反式构型二苯乙烯结构。3.R＝CH3CO；R1，R2，R3，R4＝H时，式一所示反应为文献An.Quim.1985，81，157.中报道的通过碱性条件水解脱乙酰保护基得到白藜芦醇。该方法的缺点是收率低。4.R＝CH3CO；R1＝CH3COO，R2＝OH，R3，R4＝H时，式一所示反应为文献J.Chem.Soc，PerkinTrans.11987，1705.中报道的通过碱性条件水解脱乙酰保护基得到白皮杉醇。该方法的缺点还是收率太低，只有10％。5.R＝CH3；R1，R2，R3，R4＝H时，式一所示反应的产物是白藜芦醇。文献Chem.Pharm.Bull.1992，40，1130.和CN200510047023.9中通过三溴化硼脱除甲基保护基得到白藜芦醇。该方法的主要缺点在于三溴化硼沸点太低，毒性大，不便于操作，而且成本高。文献Chin.Chem.Lett.1998，9，1003.报道了用三碘化铝脱除甲基保护基得到白藜芦醇，该方法主要缺点在于三碘化铝活性太高，副产物多，适用范围小。文献中国医药工业杂志，2008，39，1.报道通过吡啶盐酸盐脱除甲基保护基得到白藜芦醇。该方法主要缺点在于200℃高温反应条件太苛刻，操作困难。文献Synth.Commun，2012，42，3589中通过甲基碘化镁高温条件脱除甲基保护基得到白藜芦醇。该方法主要缺点在于反应条件苛刻，操作困难。6.R＝(CH3)2CH3；R1，R2＝CH3O；R3，R4＝H时，式一所示反应为文献ChineseChemicalLetters.2000，11(3)，217-218中报道通过三氯化硼脱异丙基保护得到异丹叶大黄素。该方法不足之处在于三氯化硼沸点低，毒性大，反应条件苛刻，操作困难，并且反应收率不高。除上述不同的R基团以外，还有通过选择R为苄基来保护酚羟基，然后脱除苄基得到羟基芪类化合物。苄基保护酚羟基有着成本低，效果好，试剂毒性小，安全，操作简单等优点。文献J.Med.Chem.1993，36，2950-2955中报道通过三氯化铝/N，N-二甲基苯胺体系脱苄基保护基得到白皮杉醇(式二)，柱层析处理得到产物收率为63％。通过该方法同时还实现了多种羟基芪类化合物的合成，如白藜芦醇，银松素等，合成收率35％-79％。但该方法没有用于制备异单叶大黄素。该方法对于不同结构羟基芪类化合物有一定的适用性，但收率大部分偏低，且副产物较多，分离困难。文献化学学报，2005，63，1607-1612.基于J.Med.Chem.1993，36，2950-2955的方法，通过进一步条件优化实现了异单叶大黄素的合成(式三)，收率达到55％。但催化剂用量太大，在该收率下成本较高，而且反应重现性不好，不易放大量合成。文献EuropeanJournalofMedicinalChemistry，2013，63，415-422中报道了通过钯碳-环己二烯脱苄基得到一种羟基芪类化合物，收率仅有20％(式四)。上述通过选择苄基保护酚羟基，然后构建二苯乙烯结构的方法中，各步反应收率高，试剂成本低，毒性小，操作简单，然而目前脱除苄基保护得到羟基芪类化合物的方法有明显缺点，总体收率不高，适用范围有限。我们希望利用苄基保护酚羟基的优势，找到其他高效率的脱苄基方法并成功应用于羟基芪类化合物的合成。文献Synth.Commun，1985，15，76-77.中报道了通过钯碳/甲酸铵体系脱苄基保护基得到糖苷类分子，并且不会破坏分子中的甲氧基。该方法操作简单，催化剂用量少，成本低，反应时间短，收率高，操作安全。然而，文献TetrahedronLett，1994，35，8649-8650曾经报道，钯碳/甲酸铵催化体系能选择性催化还原共轭碳碳双键(式五)。因此，制约了人们采用钯碳/甲酸铵体系脱除芪类化合物中的苄基保护基得到羟基芪类化合物的方法，相关研究至今没见报道。结合芪类化合物的结构特征，我们尝试优化反应条件，将钯碳/甲酸铵体系用于羟基芪类化合物的制备，实现了钯碳/甲酸铵体系可以选择性催化还原芪类化合物中的苄氧基为羟基，而对其中的共轭碳碳双键不作用。该催化体系成功实现了系列羟基芪类化合物的高效率合成。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种操作简单，试剂毒性小，安全，收率高，适用范围广，成本低，便于工业生产的合成羟基芪类化合物的新方法。具体的说，本专利技术提供了一种合成通式如I的羟基芪类化合物的方法，包括：在有机溶剂中，一定温度下，在钯碳和甲酸铵的存在下，将通式II所述的化合物转化为通式I所述的羟基芪类化合物，其中通式II中的取代基：R′1～R′10各自独立选自为：氢、苄氧基、C1-C8烷氧基、不同链长脂肪烃基的任意组合，并且R′1～R′10中至少有一个为苄氧基；通式I中的取代基：R1～R10各自独立选自为：氢、羟基、C1-C8烷氧基、不同链长脂肪烃基的任意组合，并且R1～R10中至少有一个为羟基；其中，苄氧基可以表示为OBn，苄基可以表示为Bn；其中，反应通式中Pd/C代表钯碳，HCOONH4代表甲酸铵；本专利技术优选的实施方案中，提供了一种系列羟基芪类化合物的新制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备通式如I的羟基芪类化合物的方法，包括：在有机溶剂中，一定温度下，在钯碳/甲酸铵存在下，将通式II所述的化合物转化为通式I所述的羟基芪类化合物；其中通式II中的取代基：R′1‑R′10各自独立选自为：氢、苄氧基、C1‑C8烷氧基、不同链长脂肪烃基的任意组合，并且R′1‑R′10中至少有一个为苄氧基；通式I中的取代基：R1‑R10各自选独立自为：氢、羟基、C1‑C8烷氧基、不同链长脂肪烃基的任意组合，并且R1‑R10中至少有一个为羟基；其中，苄氧基可以表示为OBn，苄基可以表示为Bn；其中，反应通式中Pd/C表示钯碳，HCOONH4表示甲酸铵。

【技术特征摘要】
1.一种用于制备通式如I的羟基芪类化合物的方法，包括：在有机溶剂中，一定温度下，在钯碳/甲酸铵存在下，将通式II所述的化合物转化为通式I所述的羟基芪类化合物；其中通式II中的取代基：R′1-R′10各自独立选自为：氢、苄氧基、C1-C8烷氧基、不同链长脂肪烃基的任意组合，并且R′1-R′10中至少有一个为苄氧基；通式I中的取代基：R1-R10各自选独立自为：氢、羟基、C1-C8烷氧基、不同链长脂肪烃基的任意组合，并且R1-R10中至少有一个为羟基；其中，苄氧基可以表示为OBn，苄基可以表示为Bn；其中，反应通式中Pd/C表示钯碳，HCOONH4表示甲酸铵。2.根据权利要求1所述的方法，其中，通式I和通式II中，1)当通式II所示结构如下式II-1所示时，制备得到对应的通式I-1化合物，即5-[(1E)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚，又名异单叶大黄素；2)当通式II所示结构如下式II-2所示时，制备得到对应的通式I-2化合物，即5-[(1E)-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚，又名单叶大黄素；3)当通式II所示结构如下式II-3所示时，制备得到对应的通式I-3化合物，即5-[(1E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚，又名白藜芦醇；4)当通式II所示结构如下式II-4所示时，制备得到对应的通式I-4化合物，即5-[(1E)-2-(2-羟基-4-羟基苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚，又名氧化白藜芦醇；5)当通式II所示结构如下式II-5所示时，制备得到对应的通式I-5化合物，即5-[(1E)-2-(3-羟基-4-羟基苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚，又名白皮衫醇；6)当通式II所示结构如下式II-6所示时，制备得到对应...

【专利技术属性】
技术研发人员：王启卫，赵剑阳，郑紫华，黄晴菲，朱槿，
申请(专利权)人：中国科学院成都有机化学有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51