羟基酪醇在制备防治阿尔茨海默病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了羟基酪醇在防治阿尔茨海默病的保健食品和药物中的应用，羟基酪醇可穿越血脑屏障显著改善阿尔茨海默病小鼠脑神经功能及学习记忆能力；另外，羟基酪醇还可以逆转阿尔茨海默小鼠脑内的线粒体功能障碍及线粒体蛋白羰基化异常，提高SOD‑2蛋白表达，进而改善二项酶系统稳态。更为重要的是，由于阿尔茨海默病脑内存在长期炎症损伤，在羟基酪醇的干预下，以JNK/MAPK为靶点，阿尔茨海默病小鼠脑内炎性损伤显著得到改善，达到预防和治疗阿尔茨海默病发生与发展的作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术生物医药
，涉及羟基酪醇在制备防治阿尔茨海默病的药物中的应用。
技术介绍
阿尔茨海默病作为老年痴呆症的主要类型，是老年人口中发病率最高的神经退行性疾病。其发病过程缓慢，随着时间不断恶化成持续性神经功能障碍，引起诸多并发症，确诊后平均生命时间为三到九年，患者逐渐丧失身体机能，最终导致死亡。目前，阿尔茨海默病的具体发病机制尚不明确，因此，新的治疗阿尔茨海默病的方法是目前研究者努力研究的方向。脑内线粒体氧化应激出现在在阿尔茨海默病早期，并贯穿整个阿尔茨海默病病理过程。阿尔茨海默病病理进程产生淀粉样蛋白Aβ入侵线粒体，促使线粒体产生超氧自由基，进而将其转化为过氧化氢，导致氧化应激产生，激活JNK/MAPK信号通路，进一步引起NFkB释放炎症相关的白介素和细胞因子。不健康的饮食结构和营养搭配影响阿尔茨海默病发病进程，因此，从营养干预角度出发减轻阿尔茨海默病并发症并减缓阿尔茨海默病发病进程急需重视。以橄榄为食材制造食品是地中海饮食的标志，有助于降低认知损伤及阿尔茨海默病。前期研究发现具有抗氧化功能的多酚类化合物羟基酪醇作为橄榄类制品的重要生物活性成分，在多种疾病模型例如肥胖、糖尿病、肌肉萎缩、产前应激中显著调控氧化应激、线粒体功能障碍、及神经毒性损伤。
技术实现思路
本专利技术解决的问题在于提供一种羟基酪醇在制备防治阿尔茨海默病的药物中的应用，穿越血脑屏障的羟基酪醇分子靶向脑内线粒体，修复线粒体功能，以JNK/MAPK为靶点改善神经炎症，从而达到改善阿尔茨海默病的目的。本专利技术是通过以下技术方案来实现：羟基酪醇在制备防治阿尔茨海默病的药物中的应用。所述的药物是口服药物，该药物能够穿越血脑屏障，提高脑组织中羟基酪醇含量。所述的药物是改善神经功能、改善学习认知能力的药物。所述的药物是改善神经细胞线粒体功能的药物。所述的药物是不影响Aβ的积累加工，逆转脑组织的线粒体功能障碍、恢复线粒体蛋白羰基化异常的药物。所述的药物是提高抗氧化损伤能力，提高SOD-2蛋白表达的药物。所述的药物是改善脑内炎性损伤的药物。所述的药物是通过调控线粒体功能，靶向JNK/MAPK信号通路改善神经炎症信号，修复神经功能损伤的药物。羟基酪醇在制备防治阿尔茨海默病的保健品、功能性食品或饮料中的应用。羟基酪醇在制备靶向JNK/MAPK信号通路以改善脑内炎性损伤的药物、保健品、功能性食品或饮料中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益的技术效果：羟基酪醇源于天然营养素，安全性高，对人体无毒副作用。地中海饮食相同日摄取剂量的羟基酪醇可穿越血脑屏障改善阿尔茨海默病小鼠神经功能；羟基酪醇显著改善由Aβ所引起的线粒体氧化应激，修复阿尔茨海默病小鼠脑内线粒体功能；通过调控线粒体功能，靶向JNK/MAPK信号通路改善神经炎症信号，从而达到修复阿尔茨海默病的神经功能损伤的作用，达到改善阿尔茨海默病的目的，在防治阿尔茨海默病相关的保健食品及药物的应用中具有良好的前景。附图说明图1A～图1D表示羟基酪醇穿越血脑屏障改善阿尔兹海病小鼠神经功能。图2A～图2D表示羟基酪醇不影响Aβ加工。图2E是Aβ降解酶IDE的mRNA表达检测结果。图3A～图3G表示羟基酪醇显著改善线粒体功能障碍。图4A～图4E表示羟基酪醇作用JNK/MAPK信号通路显著修复阿尔茨海默小鼠脑内炎性损伤。具体实施方式下面结合具体的实施例对本专利技术做进一步的详细说明，所述是对本专利技术的解释而不是限定。本专利技术发现在给予羟基酪醇之后，羟基酪醇可穿越血脑屏障提高脑组织的羟基酪醇含量，显著改善阿尔茨海默病小鼠脑神经功能及学习记忆能力。而且，羟基酪醇还可以逆转阿尔茨海默小鼠脑内的线粒体功能障碍及线粒体蛋白羰基化异常，提高SOD-2蛋白表达，进而改善二项酶系统稳态。更为重要的是，由于阿尔茨海默病脑内存在长期炎症损伤，在羟基酪醇的干预下，以JNK/MAPK为靶点，阿尔茨海默病小鼠脑内炎性损伤显著得到改善，达到预防和治疗阿尔茨海默病发生与发展的作用。下面基于动物实验模型来对本专利技术进行详细的说明。1、动物饲养及药物处理实验组APP/PS1转基因雌性小鼠、对照野生型C57雌性小鼠购自国家遗传工程小鼠资源库。小鼠饲养在可控温度(23度到25度)和湿度(60％)的房间内，房间的灯光维持在12小时白天、12小时黑夜的循环中，在实验进行中小鼠能够自由进食和进水。APP/PS1是家族性阿尔茨海默病转基因小鼠模型，通过在C57BL/6J小鼠中同时表达人早老素PS1基因和嵌合淀粉样前提蛋白APPswe基因繁殖筛选而成。从3月龄(Aβ沉积起始月龄)起至9月龄结束(小鼠出现显著阿尔茨海默病症状)，对APP/PS1转基因阿尔茨海默病模型小鼠进行6个月的羟基酪醇灌胃处理，羟基酪醇剂量为5mg/kg小鼠/天，该剂量根据地中海饮食中每天羟基酪醇的摄取量换算而来。实验小鼠分为三组：1.野生型C57BL/6J小鼠；2.AD模型APP/PS1小鼠，灌胃等体积生理盐水；3.APP/PS1小鼠，灌胃等体积羟基酪醇5mg/kg小鼠/天。饲喂结束后，通过脑电学检测方法检测小鼠神经功能，Morris水迷宫检测小鼠学习记忆能力，免疫荧光染色、蛋白印记、RT-PCR、及ELISA等生物化学及分子生物学方法检测Aβ前体蛋白加工过程、线粒体功能、炎症信号。2、脑内羟基酪醇浓度检测小鼠脑内羟基酪醇浓度采用液相色谱-质谱/质谱联用方法(AgilentTechnologies,Waldbronn,Germany)，检测方式为多重反应监测方法，用于定量分析的离子反应为：m/z153.1→m/z123.1。图1A为脑组织中羟基酪醇含量的检测结果，横坐标为各处理组：AD表示阿尔茨海默病小鼠、HT表示羟基酪醇，纵坐标为羟基酪醇的含量；结果显示阿尔茨海默病小鼠灌胃羟基酪醇后，每克脑组织中羟基酪醇含量可达8.19±3.77ng/mL，而未饲喂羟基酪醇的阿尔茨海默病小鼠每克脑组织中羟基酪醇含量仅为2.14±0.34ng/mL(羟基酪醇为脑内多巴胺代谢物之一，因此未经饲喂的小鼠脑内仍可检测出少量羟基酪醇)。图1B为模型小鼠的频率检测结果，横坐标为频率，纵坐标为不同频率下的功率谱；结果显示阿尔茨海默病小鼠Delta波段功率谱较高，Theta，Alpha，Beta波段功率谱降低，与阿尔茨海默病患者脑内结果一致，羟基酪醇改善不同波段功率谱。3、神经功能及学习记忆能力测试学习记忆能力的下降是AD病人的临床特征，为了检测HT是否具有减缓AD神经损伤的作用，以进行了神经功能及学习记忆能力测试。神经功能通过脑电描记法进行检测，记录特定频率范围为2.8-4Hz(Delta),4-5.5Hz(Theta1),5.5-8Hz(Theta2),8-30Hz(AlphaandBeta)的功率谱。学习记忆能力通过Morris水迷宫方法进行检测，连续6天记录小鼠从不同象限放入迷宫后游向固定象限水下平台的时间和路程，后对其进行统计学分析。图1C为水迷宫实验中，小鼠在训练的六天内游向平台的路程的检测结果，其中横坐标为训练天数，纵坐标为游泳距离。图1D为图1C的统计图，经过图1C计算曲线下面积所得。其中，横坐标为各处理组，纵坐标为曲线下面积。结果显示，在给予羟基酪醇灌胃处理本文档来自技高网...

【技术保护点】
羟基酪醇在制备防治阿尔茨海默病的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.羟基酪醇在制备防治阿尔茨海默病的药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物是口服药物，该药物能够穿越血脑屏障，提高脑组织中羟基酪醇含量。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物是改善神经功能、改善学习认知能力的药物。4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物是改善神经细胞线粒体功能的药物。5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药物是不影响Aβ的积累加工，逆转脑组织的线粒体功能障碍、恢复线粒体蛋白羰基化异常的药物。6.如权利要求4所...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙建纲，彭韵桦，侯晨，刘静，时乐，刘健康，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61