阿尔茨海默病(AD)的治疗和预防制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗和预防与β‑淀粉样蛋白沉积相关的痴呆(优选AD)的铝盐。

Treatment and prevention of Alzheimer's disease (AD)

The present invention discloses for the treatment and prevention of associated with beta amyloid deposition in dementia (preferably AD) aluminum salt.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于治疗和预防与β-淀粉样蛋白沉积相关的痴呆，优选阿尔茨海默病(AD)的手段和方法。各种痴呆的特征在于淀粉样蛋白-β多肽(Aβ)的异常积累，导致β-淀粉样蛋白沉积。β-淀粉样变性病的最突出形式是AD。其他实例包括但不限于Lewy体痴呆和唐氏综合征中的痴呆。AD是目前最普遍的神经退行性疾病，影响着全世界2800万人。它通常表现为与其他认知-、行为-和神经精神变化相关的特征性记忆功能障碍。AD的特征在于细胞内和细胞外淀粉样蛋白沉积物的异常积累–这与广泛的星状细胞增多和胶质细胞增生以及营养不良的神经元和神经元损失密切相关。这些淀粉样蛋白沉积物主要由衍生自淀粉样蛋白前体蛋白(APP；gi:112927)的Aβ-肽Aβ40和Aβ42组成，所述淀粉样蛋白前体蛋白表达于神经系统中的各种细胞类型。Aβ肽被认为直接参与AD的发病和进展。除了淀粉样蛋白沉积物之外，神经原纤维缠结(NFT)体现出AD的第二个特征性神经病理学标志，其首先由AloisAlzheimer描述。这些损伤发生在海马体、扁桃体相关的皮层(amygdaleassociationcortices)和一些皮层下核。NFT位于神经元的细胞质中且由高度磷酸化的tau蛋白组成。Tau是一种轴突微管结合蛋白，其在正常情况下促进微管组装和稳定。Tau的高度磷酸化导致微管缔合的损失和随后微管的分解，这又导致轴突运输的受损和随后的轴突和神经元变性。仍然不清楚Tau高度磷酸化和缠结形成是AD的原因还是结果。除了淀粉样蛋白和Tau/高度磷酸化Tau的病理学，神经炎症可以被认为是导致AD中神经变性的病理生理变化的第三个组成支柱。AD中的神经炎症表型的特征在于在受影响的脑区域中的小神经胶质细胞和星形胶质细胞的强力且广泛的活化，导致促炎细胞因子、细胞粘附分子和趋化因子的内源性表达。这些变化被认为是由于针对涉及由淀粉样蛋白和Tau/高度磷酸化的Tau以及它们的传递质引起的持续毒性的事件的神经胶质反应所导致。目前认为针对AD及相关障碍的一个潜在的治疗策略可基于免疫治疗以预防或减少神经毒性试剂(例如Aβ或Tau/高度磷酸化的Tau)的积累。靶向Tau/高度磷酸化的Tau的各种主动和被动治疗策略导致在动物模型中Tau/高度磷酸化的Tau的沉积和相关的神经病理变化的减少，但是，目前还没有在人AD患者中的积极数据。相反地，最近有大量的临床实验的失败：来自“靶向淀粉样蛋白-β的两种单克隆抗体(bapineuzumab和solanezumab)的三期临床实验表明，在散发性疾病的痴呆阶段对淀粉样蛋白-β的免疫进攻的临床益处很小”的结果(Aisen等人，Nat.Rev.DrugDisc.12(2013)，324-325；Mullard，Nat.Rev.vDrugDisc.11(2012)，657-660)。还有其他关于假说驱动的候选疾病调节剂的研究，“例如抗炎药、分泌酶抑制剂和调节剂、激素疗法、他汀类药物和其他药物已经令人失望”，包括“两种最重要的γ-分泌酶抑制剂(semagacestat[..]和avagacestat)的临床失败”(Aisen等人，2013；Mullard，2012)。评论者已经将AD临床实验的这种差的临床结果称为“在阿尔茨海默病治疗实验中‘绝望的十年’的巅峰，自美金刚被批准以来没有任何实质性的成功”(Aisen等人，2013)。在这一发展过程中，US-FDA也修订了批准针对AD的新治疗的规则并推荐使用AD特异性生物标记，例如使用PET(正电子发射断层摄影)扫描的放射性生物标记(Kozauer等人，N.Engl.J.Med.368(2013)，1170-1171)。WO94/16327A1公开了涉及“淀粉样蛋白离子通道”的治疗剂。但是，WO94/16327A1的这个淀粉样蛋白离子通道的概念没有被进一步实行并最终被合乎科学地挑战(Sokolov等人，J.Gen.Physiol.128(2006)，637-647；由Eliezer注释，J.Gen.Physiol.128(2006)，631-633)。此外，WO94/16327A1的教导暗示了Al-离子与潜在的Aβ—离子通道在体内的活性相互作用，从而抑制这些通道。因此，为了使铝完成任务，所述化合物必须以建议的浓度到达作为活性部位的脑。在人脑中，正常水平的铝的范围是0.25-0.75mg/kg湿重，其中灰质(主要负责调节在AD中受影响的认知功能)含有约为白质中可见的两倍的浓度(TheEFSAJournal(2008)754，24-88；AnnextotheEFSAJournal(2008)754，1-34opinion”Safetyofaluminiumfromdietaryintake”)。有证据表明，随着年龄的增加，铝浓度甚至可在人脑组织中增加。类似地，多项研究还表明，来自AD患者的脑比健康的对照脑具有更高的Al-水平(可见于Yokel，NeuroToxicology21(2000)，813–828)。因此，所建议的治疗有效的Al浓度已经存在于健康和患病的脑中(在如WO94/16327A1，权利要求12中所述的预期的使用-制剂的范围内：0.01-10mg/kg)。此外，在胃肠外和口服摄取之后的脑中的Al的生物利用度依赖于主动调节、高效流入/流出机制而保持较低，并且需要高的外周剂量以达到建议的脑治疗浓度。因此，没有任何合理的科学依据表明，额外地增加外周Al将导致产生直接治疗有益效果所需的而不引起潜在毒性效应的额外的脑Al水平。此外，本申请的图7和8公开了局部施用的羟基氧化铝(aluminiumoxyhydroxide)能够在用于阿尔茨海默病的APP-转基因模型(Tg2576)中显著降低认知衰退而不会显著改变脑的Aβ水平。这意味着，在该AD模型中羟基氧化铝所产生的有益功能效果的背后存在APP/Aβ独立机制。WO99/27944A1公开了AD疫苗，其基本上是基于存在有效诱导针对Aβ的免疫原性应答的试剂。WO2011/120924A1涉及一种Aβ疫苗，其基本上基于与病毒样颗粒结合的Aβ1-6肽。WO2006/005707A2、WO2009/149486A2和WO2009/149485A2公开了在用于预防和治疗AD的疫苗中使用的Aβ模拟位肽。Heneka等人(Nature，493(7434)(2012):674-678)建议通过抑制NLRP3来治疗AD以减少淀粉样蛋白-β聚集。Aimanianda等人(TIPS，30(6)(2009):287-295)公开了明矾活化NLRP3。Magga等人(J.Cell.Mol.Med.16(2012):1060-1073)报道了由骨髓干细胞产生的单核细胞以及它们在AD中的治疗用途。Lebson等人(CellTransp.Cogn.Com.17(2008):470/471)公开了在ADAPP+PS1转基因小鼠中的单核细胞基因疗法。WO2012/055981A1建议使用“不含内毒素的TLR4激动剂”以预防或减少淀粉样蛋白沉积中。Malm等人(GLIA58(2010):889-900)对单核细胞在AD中的作用和治疗潜力进行了综述。WO2009/1本文档来自技高网...

【技术保护点】
铝盐，其用于治疗和预防与β‑淀粉样蛋白沉积相关的痴呆，优选阿尔茨海默病(AD)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.29 EP 14166388.0;2014.04.29 EP 14166355.91.铝盐，其用于治疗和预防与β-淀粉样蛋白沉积相关的痴呆，优选阿尔茨海默病(AD)。2.根据权利要求1的铝盐，其中所述铝盐具有通式Mea+Alb3+Anc-·nH2O，其中Me+为Na+、K+、Li+、Rb+、Cs+或NH4+；An为PO43-、SO42-、O(OH)3-、O2-或OH-；a为0、1、2或3；b为1或2；c为1、2、3、4、5或6；和n为0至48。3.根据权利要求1或2的铝盐，其中所述铝盐选自氢氧化铝、羟基氧化铝、磷酸铝或硫酸铝。4.根据权利要求1-3中任一项的铝盐，其包含在药物制剂中，其中所述制剂包含所述铝盐，特别是羟基氧化铝，作为单一有效成分。5.权利要求1-4中任一项的铝盐，其中所述铝盐为羟基氧化铝混悬液，优选欧洲药典级羟基氧化铝(专著1664)，特别是Alhydrogel。6.权利要求1-5中任一项的铝盐，其中所述铝盐，优选羟基氧化铝，以至少1.2mg、优选至少1.5mg、特别是至少1.8mg(以Al2O3的当量给出)的量给药至AD患者。7.权利要求1-6中任一项的铝盐，其中所述铝盐，优选羟基氧化铝，以1.2mg至5.0mg、优选1.5至3.0mg、特别是1.5至2.5mg(以Al2O3的当量给出)的量给药至AD患者。8.权利要求1-7...

【专利技术属性】
技术研发人员：M曼德勒，A施尼伯格，W佐纳，A冯博宁，F马特纳，W施密特，
申请(专利权)人：阿费里斯股份公司，
类型：发明
国别省市：奥地利;AT