2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种2‑(4‑羟基苯基)噻唑‑4‑羧酸乙酯衍生物的制备方法及其应用。本发明专利技术的制备方法，包括如下步骤：先将对羟基硫代苯甲酰胺与3‑溴丙酮酸乙酯反应合成中间体2‑(4‑羟基苯基)噻唑‑4‑羧酸乙酯，中间体再与1,3‑二溴丙烷、1,4‑二溴丁烷或1,5‑二溴戊烷分别反应合成2‑(4‑(3‑溴丙氧基)苯基)噻唑‑4‑羧酸乙酯、2‑(4‑(4‑溴丁氧基)苯基)噻唑‑4‑羧酸乙酯或2‑(4‑((5‑溴代戊基)氧基)苯基)噻唑‑4‑羧酸乙酯，其再分别与胺类反应生成目标产物。本发明专利技术合成方法简单安全，污染小，产品对丁酰胆碱酯酶和/或乙酰胆碱酯酶具有较强的抑制作用，可用于制备抗阿尔茨海默病药物。

2 (4 hydroxyphenyl) method for preparing thiazole 4 carboxylic acid ethyl ester derivative and its application

The invention discloses a 2 (4 hydroxyphenyl) method for preparing thiazole 4 carboxylic acid ethyl ester derivative and its application. The preparation method of the invention comprises the following steps: first synthesis of intermediates of hydroxyl thiobenzamide and 3 bromide ethyl pyruvate 2 reaction (4 hydroxyphenyl) thiazole 4 carboxylic acid ethyl ester, intermediate and 1,3 1,3-dibromopropane, 1,4 dibromobutane or 1,5 were respectively synthesized alkyl bromide 2 (4 (3 bromopropionyl oxy) phenyl) thiazole 4 carboxylic acid ethyl ester, 2 (4 (4 bromide Ding Yangji) phenyl) thiazole 4 carboxylic acid ethyl ester (4 or 2 ((5 Amyl bromide) oxy) phenyl) thiazole 4 the carboxylate, then respectively and generate amine reaction product. The synthesis method of the invention is simple, safe and small in pollution, and the product has a strong inhibitory effect on cholinesterase and / or acetylcholinesterase, and can be used for preparing anti Alzheimer disease drugs.

【技术实现步骤摘要】
2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其应用
本专利技术涉及药物制备领域，具体涉及到一种2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其作为乙酰胆碱酯酶和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂的在阿尔兹海默病治疗中的应用。
技术介绍
阿尔茨海默病是一种常见于老年人中的脑神经退行性病变，其具有高发病率、高死亡率等特点，其死亡率仅次于心血管疾病、癌症和中风，已经成为了现代社会中最具威胁的疾病之一。根据文献报道，2010年世界上共有3600万人患有阿尔茨海默病，病预计人数将在2020年升至4230万人并在2040年达到8110万人。阿尔茨海默病的发病机理目前尚不明确，近年来针对阿尔茨海默病的病因、病理以及相关的分子生物学研究，科学家们从不同角度提出了多种病因假说，其中具有代表性的假说有胆碱能学说、β淀粉样蛋白毒性作用、自由基氧化损伤、炎症病变、脑能量代谢障碍、基因缺陷与突变等。胆碱能学说是目前比较令人信服的一种学说，人脑中的胆碱能系统与人的学习、记忆功能密切相关。研究发现患有阿尔茨海默病的病人的脑胆碱能神经系统受到了损害，导致脑内乙酰胆碱含量下降，从而造成病人的学习、记忆能力受损。目前临床上广泛应用的乙酰胆碱酯酶抑制剂有化学合成药物如：他克林、多奈哌齐、利凡斯的明，以及天然产物如生物碱加兰他敏、石杉碱甲等。然而，现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂只能提高乙酰胆碱的含量，不能阻止中枢胆碱能神经元的进行性退化死亡。随着病情发展，中枢胆碱能神经元发生进行性死亡，乙酰胆碱酯酶抑制剂的药效也会逐渐降低，同时这些药物还有一些毒副作用。因此，寻找低毒、高效的乙酰胆碱酯酶药物成为了目前研究的主要方向。另外，研究表明，当阿尔茨海默病病情从轻度到重度期间，乙酰胆碱酯酶的活性仅有正常情况下的10-15％，然而相同情况下丁酰胆碱酯酶的活性则不发生改变，甚至会有所提高。该结果表明了丁酰胆碱酯酶在胆碱能的传输中有着重要的作用。丁酰胆碱酯酶抑制剂表现出的良好的抗阿尔茨海默病的活性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有乙酰胆碱酯酶和/或丁酰胆碱酯酶抑制活性的2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法及其应用。为实现上述技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术的一种2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物，其结构式如下：其中，R选自C8H19N-,C6H15N-,C4H11N-,C4H9NO-,C5H12N2-,C6H13N-,C4H9N-；n代表二溴烷烃的碳链长度，其中n＝1,2,3。本专利技术的一种权利要求1所述的2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)取对羟基硫代苯甲酰胺3.00-4.00g于圆底烧瓶中，加入45.00-55.00mL无水乙醇及5.00mL含量为80％的3-溴丙酮酸乙酯，75-80℃加热3-4h；反应结束后冷却至室温，加入100-120mL蒸馏水，析出固体，抽滤，取固体，水洗，真空干燥后得到化合物2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯的淡黄色粉末；(2)取0.50-1.50g的化合物2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯于圆底烧瓶中，加入0.55-1.66g无水碳酸钾，然后加入1.13-1.64mL1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷或1,5-二溴戊烷，6.00-8.00mL二甲基甲酰胺DMF，50-55℃加热3-4h，反应完成后冷却至室温，使用乙酸乙酯—水体系萃取，乙酸乙酯层柱层析分离得到化合物2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯4a、2-(4-(4-溴丁氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯4b，或2-(4-((5-溴代戊基)氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯4c；(3)取0.30-0.75g的化合物4a、4b或4c，加入与化合物4a、4b或4c摩尔比＝1:6.30的胺类，再加入6.00-8.00mL乙腈溶解，50-55℃加热3-4h，反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯—水体系水萃取2次，取乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用饱和食盐水萃取一次，向乙酸乙酯层中加入过量无水硫酸镁，抽滤，滤液柱层析得到目标产物5a1-7，5b1-7，5c1-7；即为2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物。进一步地，在步骤(2)中，所述洗脱剂由乙酸乙酯和石油醚组成，所述乙酸乙酯：石油醚的体积比为1：4。进一步地，在步骤(3)中，所述洗脱剂由二氯甲烷和甲醇的组成，所述二氯甲烷和甲醇的体积比为15：1。进一步地，在步骤(3)中，所述的胺类为二正丁胺、二正丙胺、二乙胺、吗啡啉、N-甲基哌嗪、环己胺或吡咯烷中的任意一种。本专利技术的一种权利要求1所述的2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物在制备乙酰胆碱酯酶和/或丁丁酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。本专利技术的一种所述的2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。有益效果：本专利技术合成方法简单安全，污染小，能耗低，速度快。使用该方法合成出2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物，后处理方便，收率高，是一种快速高效的合成方法。同时，合成出的目标产物对丁酰胆碱酯酶和/或乙酰胆碱酯酶具有较强的抑制作用。对乙酰胆碱酯酶抑制活性最好的化合物的IC50值达到2.47μM，对丁酰胆碱酯酶抑制活性最好的化合物的IC50值达到0.16μM。因此，此类结构化合物可用于制备抗阿尔茨海默病药物，在该领域拥有广阔的前景。具体实施方式以下通过实施例进一步说明本专利技术。应该理解的是，这些实施例是本专利技术的阐释和举例，并不以任何形式限制本专利技术的范围。本专利技术所述的合成方法中的步骤(1)所述的原料对羟基硫代苯甲酰胺与3-溴丙酮酸乙酯均购买自阿拉丁试剂。步骤(2)、(3)所述二溴烷烃，胺类均为分析纯，并未经过纯化处理。合成步骤过程中加热均在油浴中实现。本专利技术2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的鉴定采用核磁共振氢谱、核磁共振碳谱以及高分辨质谱：核磁共振氢谱与核磁共振碳谱采用布鲁克超导核磁共振仪(AVANCEⅢHD500MHz)，采用氘代氯仿或氘代DMSO作为溶剂，四甲基硅烷为基准物质；高分辨质谱采用安捷伦飞行时间质谱仪(HPLC1260-6230TOFMASS)。实施例1(1)2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(3)的合成取对羟基硫代苯甲酰胺3.93g于圆底烧瓶中，加入50.00mL无水乙醇及5.00mL质量分数为80％的3-溴丙酮酸乙酯，80℃加热4h；反应结束后冷却至室温，加100mL蒸馏水，析出固体，抽滤，取固体，水洗，真空干燥后得到化合物2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯的淡黄色粉末,产率为88.56％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ10.11(s,1H),8.44(s,1H),7.85–7.75(m,2H),6.95–6.86(m,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).(2)2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(4a)的合成取步骤(1)中反应所得化合物0.50g于圆底烧瓶中，加入0.55g无水碳酸钾、1.13mL1,3-二溴丙烷以及6.00mL二甲基甲酰胺DMF。50℃加热3h。反应完成后冷却至室温，用乙酸乙酯—水体系萃取，乙酸乙酯层进行柱层析分离，洗脱剂—石本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑(4‑羟基苯基)噻唑‑4‑羧酸乙酯衍生物，其结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物，其结构式如下：其中，R选自C8H19N-,C6H15N-,C4H11N-,C4H9NO-,C5H12N2-,C6H13N-,C4H9N-；n代表二溴烷烃的碳链长度，其中n＝1,2,3。2.一种权利要求1所述的2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)取对羟基硫代苯甲酰胺3.00-4.00g于圆底烧瓶中，加入45.00-55.00mL无水乙醇及5.00mL含量为80％的3-溴丙酮酸乙酯，75-80℃加热3-4h；反应结束后冷却至室温，加入100-120mL蒸馏水，析出固体，抽滤，取固体，水洗，真空干燥后得到化合物2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯的淡黄色粉末；(2)取0.50-1.50g的化合物2-(4-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯于圆底烧瓶中，加入0.55-1.66g无水碳酸钾，然后分别加入1.13-1.64mL1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷或1,5-二溴戊烷，6.00-8.00mL二甲基甲酰胺DMF，50-55℃加热3-4h，反应完成后冷却至室温，用乙酸乙酯—水体系萃取，乙酸乙酯层柱层析分离得到化合物2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯4a、2-(4-(4-溴丁氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯4b，或2-(4-((5-溴代戊基)氧基)苯基)噻唑-4-羧酸乙酯4c；(...

【专利技术属性】
技术研发人员：史大华，唐总明，刘玉委，朱荟龙，马晓冬，宋梦秋，刘玮炜，宋晓凯，曹志凌，秦凌雁，
申请(专利权)人：淮海工学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32