用于治疗神经退行性变疾病的α‑突出核蛋白和其疫苗的模拟表位制造技术

本发明专利技术涉及使用至少一种包含氨基酸序列(X1)nX2X3PVX4X5X6(X7)m(式1)的化合物，其中X1是任何氨基酸残基，X2是选自下组的氨基酸残基：天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)，X3是任何氨基酸残基，X4是任何氨基酸残基，X5是选自下组的氨基酸残基：脯氨酸(P)和丙氨酸(A)，X6是选自下组的氨基酸残基：天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)，X7是任何氨基酸残基，n和m，彼此独立，是0或大于0的整数，且其中式I的氨基酸序列并不包括α‑突触核蛋白具有氨基酸序列DMPVDPDN的8聚体多肽片段，或并不与其等同，所述化合物具有对针对包含氨基酸序列DMPVDPDN的α‑突触核蛋白表位具有特异性的抗体的结合能力，以供产生供预防和/或治疗突触核蛋白病的医药。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗神经退行性变疾病的α-突出核蛋白和其疫苗的模拟表位本申请是基于申请日为2009年2月23日，优先权日为2008年2月22日，申请号为200980105866.6(PCT/AT2009/000071)，专利技术名称为：“用于治疗神经退行性变疾病的α-突出核蛋白和其疫苗的模拟表位”的专利申请的分案申请。本专利技术涉及一种待用于预防和/或治疗突触核蛋白病(synucleinopathy)的医药。突触核蛋白病是一组具有下述共同病理学特征的不同神经退行性变疾病：在神经病理学检查中可检测出含有异常α-突出核蛋白(α-syn)蛋白质聚集于选定种群的神经元和神经胶质细胞中的特征性损伤。α-syn(起初鉴别为PARK1和PARK4)是广泛表达于新皮质、海马、齿状回、嗅球、纹状体、丘脑和小脑的140个氨基酸的蛋白质。α-syn还在造血细胞，包括B-、T-和NK细胞，以及单核细胞和血小板中高表达。其在这些细胞中确切的作用尚为未知，但已发现其涉及巨核细胞(血小板的前体)的分化。最常见的突触核蛋白病包括但不仅限于Lewy体病(Lewybodydisorder，LBD)，如帕金森氏病(PD)，帕金森氏病伴痴呆(PDD)，痴呆伴Lewy体，以及多系统萎缩(MSA)或神经退行性变伴脑铁聚集I型(BrainIronAccumulationTypeI,NBIAType1)。对这些疾病的现行治疗手段包括针对症状的药物，如L-多巴、抗胆碱能药以及单胺氧化酶抑制剂。然而，所有现行的治疗手段仅仅导致症状缓解，而无法在患者中诱导长期持续的疾病减轻作用。Lewy体病是以震颤、强直、运动徐缓(bradykinesia)和脑中多巴胺能神经元的丧失为特征的进行性的神经退行性变疾病。在DLB和PDD的情况下，症状还包括认知缺损。在西方国家高于60岁年龄的人群中高至2％发展出PD/LPD的典型症状。目前，仅有针对症状的治疗方法。不幸的是，这些疗法仅仅提供对早期症状的暂时缓解，而无法停止疾病的进行。PD/LBD的发病机理仍然未完全理解，但看来该疾病的发展牵涉到遗传易感性和环境因素。虽有遗传学方面的所有进展，PD/LBD仍主要是未知原因的散发病症(亦称为自发性PD/LPD)。罹患该疾病的患者在脑的皮质和皮质下区域内发展出称为Lewy体(LB)的特征性的泛素化(ubiquitinated)胞内包涵物(inclusion)。特别是在具有高多巴胺能神经元或神经投射(neuronalprojection)的区域显示这种类型的病理学特征。近来，数个研究显示突触蛋白α-syn在LBD发病中起中心作用。在LBD中，α-syn在遍及受影响的脑区域中的LB中积聚。此外，可以表明α-syn中的单个点突变(singlepointmutation)以及双倍或多倍增殖(duplicationormultiplication)与罕见的家族型帕金森氏综合症相关。重要的是，基于来自转基因(tg)小鼠以及果蝇(Drosophilamelanogaster)的过表达研究的结果，理解了其在PD/LBD发病中关键作用，这是由于这些动物模型模拟了PD的数种特征。另一种非常重要的突触核蛋白病是多系统萎缩(MSA)。MSA是以耐L-DOPA帕金森氏综合症、小脑性共济失调和家族性自主神经异常症状为特征的自发的神经退行性变疾病。患者遭受影响不同脑区域，包括纹状体、黑质、小脑、脑桥以及下橄榄体和脊髓的多系统神经元丧失(neuronalloss)的痛苦。MSA以遍及中央神经系统的α-syn-阳性的神经胶质细胞质包涵物(glialcytoplasmicinclusion,GCI)和罕见的神经元包涵物(neuronalinclusion)为特征。这些包涵物与纹状体黑质变性(striatonigraldegeneration)、橄榄体脑桥小脑萎缩相关，并涉及延髓和脊髓中的自主神经核。GCI对于MSA发病的重要性已被广泛接受，并因近来对分析在少突胶质细胞中α-syn过表达的作用的转基因小鼠模型的分析而格外显得重要。在过表达人类α-syn的tg小鼠中，观察到了似GCI聚集物和MSA的生物化学标记。尽管α-syn积聚导致在突触核蛋白病中神经退行性变典型特征以及突触核蛋白病的特征性症状的准确机理尚未完全理解，最近的研究暗示α-syn寡聚物的异常形成和积聚涉及突触核蛋白病中根本的退行性变过程。现在相信上述的寡聚物形成，例如，在突出末端和轴突中的，在PD/LBD发展中起重要作用。因此减少α-syn的沉积和寡聚化应对于治疗突触核蛋白病，特别是自发性的LBD/PD和MSA是有利的，并且可以首次提供除仅仅减轻症状的现行治疗策略，如施用L-DOPA外的治疗这些神经退行性变疾病的策略。在IwatsuboT.(Neuropathology27(5)(2007):474-478)中，检查了α-突触核蛋白以及其磷酸化与α-突触核蛋白病的发病的关联。该出版物的作者发现沉积于突触核蛋白病病变中的α-突触核蛋白的丝氨酸129广泛的被磷酸化。US2007/213253涉及突变的人类α-突触核蛋白，以及自其衍生，可用于抑制野生型人类α-突触核蛋白聚集的肽。在WO2004/041067中，公开了供预防或治疗与α-突触核蛋白聚集相关疾病的手段和方法，包括使用α-突触核蛋白片段。在US2003/166558中，描述了可用于诱导针对蛋白质沉积物免疫应答的肽。US2005/198694涉及包括至少100个氨基酸并具有C-末端1到23个氨基酸缺失的α-突触核蛋白片段。尽管使用神经营养因子和移植多巴胺能细胞的实验性疗法产生让人觉得有前途的结果，仍需要设计用来减少α-syn神经元积聚的替代手段。近来，主动和被动免疫疗法作为针对神经退行性变疾病，如阿尔茨海默氏症(AD)，朊疾病(PrionDisease)以及亨廷顿舞蹈症(ChoreaHuntington)和淀粉状蛋白侧索硬化(amyloidlateralsclerosis,ALS)的潜在的新治疗策略逐渐引人注目。举例而言，最近的对AD的tg模型的研究显示，针对β-淀粉状蛋白1-42(Aβ)的抗体促进淀粉状蛋白自脑中去除，导致认知能力的改善。重要的是，Aβ分子主要位于胞外，因此构成免疫系统可接近的表位。与上述免疫疗法的“经典”靶相对，进行实验衡量减少胞内病源分子积聚的潜在免疫疗法。已显示靶向朊蛋白和亨廷顿蛋白(huntingtin)的免疫接种手段在tg小鼠的神经元中对减少上述两种类似α-syn在胞内积聚的分子是有效的。此外，最近的实验还描述了抗-Tau和抗SOD1疗法分别作为在AD和ALS中针对胞内病原性蛋白质聚集物的新颖治疗策略。因此，已积累了具有说服力的证据证明脑细胞中的胞内聚集可作为免疫疗法的靶。事实上，近来显示了相似的治疗突触核蛋白病的潜力。过表达人类α-syn的tg小鼠经人类α-syn蛋白质接种。在接种后产生高相对亲和力的小鼠中，在神经元细胞体和突触中聚集的α-syn积聚减少，其与神经退行性变减少相关。进一步，由经免疫化的动物产生的抗体亦检测到了以异常聚集形式存在与神经元膜相关的α-syn，并促进这些聚集物的降解，可能是通过溶酶体途径。使用以外源施加的α-syn特异性抗体的被动免疫疗法观察到相似的作用本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含具有氨基酸序列DQPVLPD的肽的至少一种化合物在制备用于预防和/或治疗突触核蛋白病的药物中的用途。

【技术特征摘要】
2008.02.22 AT A297/20081.包含具有氨基酸序列DQPVLPD的肽的至少一种化合物在制备用于预防和/或治疗突触核蛋白病的药物中的用途。2.权利要求1的用途，其特征在于所述化合物是包含7到16个氨基酸残基的多肽。3.权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述突触核蛋白病选自下组：Lewy体病(LBD)，以及多系统萎缩(MSA)或神经退行性变伴脑铁积聚I型(NBIATypeI)。4.权利要求3的用途，其特征在于所述Lewy体病(LBD)选自帕金森氏病(PD)、帕金森氏病伴痴呆(PDD)和痴呆伴Lewy体(DLB)。5.权利要求1-4中任一所述的用途，其特征在于所述化合物与药学上可接受的载体偶联。6.权利要求5所述的用途，其特征在于所述药学上可接受的载体是KLH(钥孔戚血蓝素)。7.权利要求1至6中任一项的用途，其特征在于半胱氨酸残基(C)与所述肽的N或C末端结合。8.权利要求1-7中任一所...

【专利技术属性】
技术研发人员：马库斯曼德勒，哈拉尔德温宁格，拉德米勒桑蒂克，埃迪斯科皮尼茨，
申请(专利权)人：阿费里斯股份公司，
类型：发明
国别省市：奥地利,AT