制备杂环化合物的方法技术

本发明专利技术提供了杂环化合物的合成中间体的制备方法，所述杂环化合物具有肾素抑制活性，并且用作糖尿病性肾病、高血压症等等的预防或治疗药物。式(III‑1a)、式(III‑1b)、式(III‑1c)和/或式(III‑1d)所代表的化合物或其盐的制备方法，其中，每个符号如说明书所述，所述方法包括：将式(Ia)或(Ib)所代表的化合物(其中，每个符号如说明书所述)或其盐，与式(II)所代表的化合物(其中，每个符号如说明书所述)或其盐，在铝化合物和手性胺化合物的存在下进行反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】[
]本专利技术涉及杂环化合物的制备方法。(本专利技术的背景)专利文献1公开了具有优良肾素抑制活性并且用作糖尿病性肾病(diabeticnephropathy)、高血压症等等的预防或治疗药物的下式所代表的杂环化合物。其中，每个符号如专利文献1所述。专利文献1公开了下列方法，作为上述杂环化合物的合成中间体的制备方法。在上述方法中，由酸酐(BANC)合成手性二羧酸单酯((-)-BMPA)，而后，利用羧酸的Curtius重排和水解反应，转化为Z保护的胺，获得羧酸(BAPC)，并通过与胺(吗啉)的缩合反应，进行酰胺化，合成杂环酰胺化合物(BMPC)。另外，专利文献2公开了用作上述杂环化合物的合成中间体的化合物的制备方法。其中，每个符号如专利文献2所述。在上述方法中，在手性胺的存在下，由式(VI)所代表的酸酐，制备式(VIIa)或(VIIb)所代表的手性二羧酸单酯化合物，然后与胺(R1-NH-R2)反应，进行酰胺化，由此，得到式(VIII)所代表的杂环酰胺化合物。[文献列表][专利文件]专利文献1∶JP-B-4800445专利文献2∶WO2007/077005[本专利技术概述][本专利技术解决的问题]本专利技术目标是使酸酐对映选择性或非对映选择性酰胺化的便利方法。也就是说，本专利技术的目的是提供对映选择性或非对映选择性酰胺化酸酐的方法。[解决问题的方法]本专利技术人进行了各种深入的研究，并且发现了使酸酐酰胺化的方法，这种方法很方便，并且具有高对映选择性或非对映选择性，从而完成本专利技术。简而言之，本专利技术涉及∶[1]式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物或其盐的制备方法，其中，R1和R2各自独立地是氢原子或取代基，或R1和R2任选彼此键合，形成任选取代的环；环W是任选取代的环；Y是碳原子或键；x和y各自是键，所述方法包括：将式(Ia)或(Ib)所代表的化合物其中，每个符号如上所述，或其盐，与式(II)所代表的化合物其中，每个符号如上所述，或其盐，在铝化合物和手性胺化合物的存在下进行反应；[2]上述[1]的制备方法，其中，环W是下式所代表的环∶其中X是任选取代的碳原子或任选取代的氮原子，其它符号如上所述；[3]上述[1]的制备方法，其中，环W是下式所代表的环∶其中R是氨基的保护基，其它符号如上所述；[4]上述[3]的制备方法，其中，R是叔丁氧羰基；[5]上述[1]-[4]的任一项的制备方法，其中，手性胺化合物是金鸡纳生物碱；[6]上述[5]的制备方法，其中，金鸡纳生物碱是奎宁；[7]上述[1]-[6]的任一项的制备方法，其中，在式(II)所代表的化合物中，R1和R2各自独立地是氢原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基；或R1和R2彼此键合，形成非芳香杂环；[8]上述[1]-[6]的任一项的制备方法，其中，式(II)所代表的化合物是吗啉或其盐；[9]上述[1]-[8]的任一项的制备方法，其中，铝化合物是二烷基氢化铝、二卤代的氢化铝、一卤代的单烷基氢化铝、三烷基铝、三卤代的铝、一卤代的二烷基铝或二卤代的单烷基铝；[10]上述[1]-[8]的任一项的制备方法，其中，铝化合物是二异丁基氢化铝；[11](3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸或其盐的制备方法，所述方法包括：在铝化合物和手性胺化合物的存在下，2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯或其盐与吗啉反应；[12]1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺或其盐的制备方法，所述方法包括下列步骤：在铝化合物和手性胺化合物的存在下，通过2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯或其盐与吗啉反应，制备(3S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸或其盐；等等。[本专利技术的效果]利用本专利技术的制备方法，可以用一个步骤将酸酐高对映选择性或非对映选择性地酰胺化，因此，可以减少制备步骤，并且可以降低生产成本。(本专利技术的详细说明)下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另作说明，否则，每个取代基具有下列定义。在本说明书中，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。在本说明书中，“C1-6烷基”的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基”包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C1-6烷基。其具体实例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。在本说明书中，“C2-6烯基”的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。在本说明书中，“C2-6炔基”的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。在本说明书中，“C3-10环烷基”的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C3-10环烷基。其具体实例包括：环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在本说明书中，“C3-10环烯基”的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。在本说明书中，“C6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。在本说明书中，“C7-16芳烷基”的例子包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。在本说明书中，“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1至5个卤素原子的C1-6烷氧基。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的例子包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。在本说明书中，“C1-6烷硫基”的例子包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(III‑1a)、式(III‑1b)、式(III‑1c)和/或式(III‑1d)所代表的化合物或其盐的制备方法，其中，R1和R2各自独立地是氢原子或取代基，或R1和R2任选彼此键合，形成任选取代的环；环W是任选取代的环；Y是碳原子或键；x和y各自是键，所述方法包括：将式(Ia)或(Ib)所代表的化合物其中，每个符号如上所述，或其盐，与式(II)所代表的化合物其中，每个符号如上所述，或其盐，在铝化合物和手性胺化合物的存在下进行反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.10 JP 2014-0809841.式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-1c)和/或式(III-1d)所代表的化合物或其盐的制备方法，其中，R1和R2各自独立地是氢原子或取代基，或R1和R2任选彼此键合，形成任选取代的环；环W是任选取代的环；Y是碳原子或键；x和y各自是键，所述方法包括：将式(Ia)或(Ib)所代表的化合物其中，每个符号如上所述，或其盐，与式(II)所代表的化合物其中，每个符号如上所述，或其盐，在铝化合物和手性胺化合物的存在下进行反应。2.按照权利要求1的制备方法，其中，环W是下式所代表的环∶其中X是任选取代的碳原子或任选取代的氮原子，其它符号如上所述。3.按照权利要求1的制备方法，其中，环W是下式所代表的环∶其中R是氨基的保护基，其它符号如上所述。4.按照权利要求3的制备方法，其中，R是叔丁氧羰基。5.按照权利要求1的制备方法，其中，手性胺化合物是金鸡纳生物碱。6.按照权利要求5的制备方法，其中，金鸡纳生物碱是奎宁。7.按照权利要求1的制备方法，其中，在式(II)所代表的化合物中，R1和R2各自独立地是氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：山下敬规，三轮宪弘，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP