本发明专利技术涉及新的取代的杂环化合物、含有它们的组合物以及使用它们抑制Ｒａｆ激酶活性的方法。所述新化合物和组合物可以单独使用，或者与至少一种另外的用于治疗Ｒａｆ激酶介导的疾病（如癌症）的药物一起使用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的取代的杂环化合物及其可药用盐、该新化合物与可药用载体一 起构成的组合物以及该新化合物在预防或治疗癌症和其它由Raf激酶介导的疾病中的用 途，包括单独使用或者与至少一种其它治疗药物的组合使用。
技术介绍
Raf丝氨酸/苏氨酸激酶是Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号模块的基 本成分，所述模块能够控制响应于外部细胞刺激物的复杂转录程序。Raf基因能够编码 高度保守的丝氨酸-苏氨酸特异性蛋白激酶，已知其能够与ras致癌基因结合。它们是信 号转导通路的一部分，所述通路被认为由受体酪氨酸激酶、p21Ras、Raf蛋白激酶、Mek 激酶和ERK(MAPK)激酶组成，它们最终使得转录因子磷酸化。在该通路中，Raf激酶 被Ras激活，并使促分裂原活化蛋白激酶的两种同工型(称为Mekl和Mek2)磷酸化并活 化，这两种同工型是双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶。两种Mek同工型均能够活化促分 裂原活化激酶1和2 (MAPK,也称为细胞外配体调节激酶1和2或Erkl和Erk2)。MAPK 使得多种底物磷酸化，包括转录因子，并由此建立它们的转录程序。参与Ras/MAPK通 路的Raf激酶能够影响和调节多种细胞功能，如增殖、分化、存活、致癌性转化和细胞凋 亡。根据使用哺乳动物细胞中的失调和显性抑制Raf突变体的研究以及使用模型生物 体的生化和基因技术的研究，已经证实了 Raf在很多信号通路中的必要作用和地位。在 很多情况下，刺激细胞酪氨酸磷酸化的受体对Raf的活化取决于Ras的活性，这表明Ras 对Raf的上游起作用。在活化后，Raf使Mek磷酸化和活化，导致信号传递到下游效应 物，如MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)(Crews等，1993，Cell 74 215)。Raf激酶具有三种不同的同工型，Raf-I (c-Raf)、A-Raf和b_Raf，区别在于它 们与Ras相互作用、激活MAPK激酶通路、组织分布和亚细胞定位的能力(Marias等， Biochem.J.351 289-305，2000 ； Weber 等，Oncogenel9 169-176，2000 ； Pritchard 等 人，Mol.Cell.Biol. 15 6430-6442，1995)。可在约20%的所有肿瘤中观察到一种Ras基因的激活突变，Raf/MEK/ERK通路 在约 30% 的所有肿瘤中被激活(Bos 等，Cancer Res.49 4682-4689，1989) (Hoshino 等， Oncogene 18 813-822，1999)。最近的研究已经表明，在皮肤痣中的b_Raf突变是引发 黑素细胞瘤形成中的关键步骤(Pollock等，Nature Genetics 25 : 1-2，2002)。此外，大 多数最近的研究显示，b-Raf激酶结构域中的激活突变发生于约66%的黑素瘤、12%的结肠癌和 14% 的肝癌中(Davies 等，Nature 417: 949-954，2002) (Yuen 等，CancerResearch 62: 6451-6455，2002) (Brose 等人，Cancer Research62 6997-7000，2002)。在Raf激酶水平的Ras/Raf/MEK/ERK通路的抑制剂可能有效地作为以下肿瘤 的治疗剂具有过度表达和/或突变的受体酪氨酸激酶、活化的细胞内酪氨酸激酶的肿 瘤，具有异常表达的Grb2(使Ras被Sos交换因子刺激的衔接蛋白)的肿瘤，以及荷有Ras 或Raf激活突变的肿瘤。在早期临床试验中，同样抑制b-Raf的Raf-I激酶抑制剂已显 示有希望作为癌症疗法的治疗剂(Cramp，Current Pharmaceutical Design 8 2243-2248， 2002 ； Sebastien 等，Current Pharmaceutical Design 8 2249-2253，2002)。已表明，通过应用RNA反义技术破坏细胞系中Raf的表达可抑制Ras和Raf两者 介导的致肿瘤性(Kolch 等，Nature 349 416-428，1991 ； Monia 等人，NatureMedicine 2(6) 668-675，1996)。已描述了多种Raf激酶抑制剂在体外和/或体内测定中显示了抑制肿瘤细胞增殖 的功效(参见例如美国专利号 6,391,636、6,358,932、6,037,136、5,717,100、6,458,813、 6,204,467和6,268,391)。其他专利和专利申请提示Raf激酶抑制剂在治疗白血病(参见 例如美国专利号6,268,391、6,204,467、6,756,410和6,281,193 ；以及放弃的美国专利申 请号20020137774和20010006975)或用于治疗乳腺癌(参见例如美国专利号6,358,932、 5,717,100、6,458,813、6,268,391、6,204,467 和 6,911,446))中的用途。专利技术概述本专利技术提供了新化合物及其使用方法，包括治疗癌症和其他由Raf激酶介导的疾 病的方法。一方面，本专利技术包括式I化合物权利要求1.式I化合物、其互变异构体、立体异构体或可药用的盐 \^ R3 式 I当存在X或Y时，选自NR4、O和S;R1为任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基； R2为任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；R3为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或 任选取代的杂环基；且R4为氢或任选取代的烷基，包括当X或Y为NH时中心咪唑环的互变异构体，或其立体异构体或可药用的盐。2.权利要求1的化合物，其中当存在X或Y时，为NR4。3.权利要求1或2的化合物，其中R4为氢或任选取代的C1-C6烷基。4.权利要求2的化合物，其中NR4为NH或NMe。5.权利要求1的化合物，其中当存在X或Y时，为O。6.权利要求1的化合物，其中当存在X或Y时，为S。7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1为任选取代的吡啶基或吡嗪基。8.权利要求7的化合物，其中R1为任选取代的3-吡啶基。9.权利要求7的化合物，其中R1为任选取代的2-吡嗪基。10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R1的任选的取代基选自卤代、D、氰基、 羟基、-C(O)R'、-NR，，C(O)R'、-C (O)NR" 2、-OS(O)2NR" 2、任选取代的烷基、任选取代的氨基和任选取代的C1-C4烷氧基，包括C1-C4-卤代烷氧基，其中R’为任 选取代的烷基且其中每个R”独立为氢或任选取代的C1-C4烷基。11.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1选自12.13.权利要求12的化合物，其中R6为NH2。14.权利要求12或13的化合物，其中R7为-OMe或_0CD3。15.权利要求12-14中任一项的化合物，其中Z1为CH且R5为H或D。16.权利要求12-14中任一项的化合物，其中Z1为N。17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基或任选取代的嘧啶基。18.权利要求17的化合物，其中R2为任选取代的4-吡啶基。19.权利要求17的化合物，其中本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物、其互变异构体、立体异构体或可药用的盐： ＊＊＊式Ⅰ 其中： ＊＊＊代表＊＊＊或＊＊＊ 当存在Ｘ或Ｙ时，选自ＮＲ↑［４］、Ｏ和Ｓ； Ｒ↑［１］为任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基； Ｒ↑［２］为任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基； Ｒ↑［３］为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；且 Ｒ↑［４］为氢或任选取代的烷基， 包括当Ｘ或Ｙ为ＮＨ时中心咪唑环的互变异构体， 或其立体异构体或可药用的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：Z黄，J金，TD马卡耶斯基，WR安东尼沃斯麦克里，M麦肯纳，D蓬，PA伦豪威，M森齐克，CM沙弗尔，A史密斯，Y许，Q张，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH
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