新的杂环化合物制造技术

本发明专利技术提供了式Ⅰ的４－吡啶酮（４－吡啶酮）衍生物及其可药用衍生物，它们的制备方法，其药物制剂以及它们在某些寄生虫感染如疟疾的化疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及杂环化合物以及它们在化疗中的用途。更具体地，本专利技术涉及具体的4-吡啶酮(4-pyridinone)衍生物，它们的制备方法，其药物制剂以及它们在某些寄生虫感染如疟疾，特别是在镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)感染的化疗中的用途。
技术介绍
寄生性原虫感染是大量医疗和兽医重大疾病的原因，其包括在人中的疟疾以及在禽类、鱼类和哺乳动物中的多种球虫病。许多疾病对宿主构成了生命危险，并在畜牧业中造成了巨大的经济损失，如艾美球虫属(Eimeria)、泰勒虫属(Theileria)、巴贝虫属(Babesia)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、弓形体属(Toxoplasma)(如Toxoplasma brucei，非洲昏睡病和Toxoplasma cruzi，查加斯病)和疟原虫属(Plasmodium)(如镰状疟原虫)，和鞭毛纲(Mastigophora)如利什曼原虫属(Leishmania)(如杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani))。逐渐受到关注的其它的寄生性生物为卡氏肺囊虫(Pneumocytis carinii)，其可能在免疫缺陷或免疫妥协的宿主中经常引起致命性的肺炎，包括那些受到HIV感染的宿主。 疟疾为在发展中国家的主要疾病问题之一。人中最致命的引起疟疾的寄生虫为寄生虫镰状疟原虫，其为每年无数疟疾病例的原因，并且认为每年会造成超过1百万人死亡，Breman，J.G.，等人(2001)Am.Trop.Med.Hyg.64，1-11。在治疗疟疾中面临的一个问题就是寄生虫对已有药物产生抗药性。因此，需要开发新的抗疟疾药物。 US专利No.3,206,358公开了一组具有抗球虫活性的3，5-二卤代-2，6-二烷基-4-吡啶醇衍生物(4-吡啶酮的互变异构体形式)。 欧洲专利申请No.123239公开了上述的4-吡啶醇衍生物与抗原虫萘醌(例如抗疟疾药萘醌)以有效比例的组合。 PCT专利申请No.WO 91/13873A1公开了一类4-吡啶酮衍生物，其显示出了抗原虫，特别是抗疟疾寄生虫镰状疟原虫，和艾美球虫属以及寄生性生物卡氏肺囊虫(Pneumocytis carinii)的活性。现已发现根据本专利技术的化合物，其是WO 91/13873A1中公开的且具有某些具体的取代模式的化合物，显示出比WO 91/13873A1中所具体公开的那些化合物具有改善的性质。 专利技术概述 本专利技术涉及某些4-吡啶酮衍生物，它们的制备方法，包含此类化合物的药物组合物，以及该化合物在某些寄生虫感染如疟疾，特别是在被镰状疟原虫感染的化疗中的用途。 专利技术详述 本专利技术提供式I化合物或其可药用衍生物 其中 R1表示卤素、CF3或OCF3； R4表示卤素； R2和R3中的一个表示甲基，且另一个表示-(CH2)nOH或-HC＝N-OR5； R5表示H或-C1-C4烷基； n表示1-4。 术语和定义 在此使用的作为基团或基团的一部分的术语“烷基”是指直连或支链饱和烃基，其含有如所限定数目的碳原子；此类基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。 在此使用的“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。 除非另有说明，在此描述的本专利技术的所有方面和实施方案均涉及式I化合物。 R1表示在苯环的任一位置上的取代基。在本专利技术的一方面，R1表示在苯环的间位或对位上的取代基。在本专利技术的另一方面，R1表示在苯环的对位上的取代基。 在本专利技术的一方面，R1表示Br、Cl、F、CF3或OCF3。在本专利技术的另一方面，R1表示Cl、F、CF3或OCF3。在本专利技术的另一方面，R1表示CF3或OCF3。在本专利技术的另一方面，R1表示OCF3。 在本专利技术的一方面，R4表示Br或Cl。在本专利技术的另一方面，R4表示Cl。 在本专利技术的一方面，R2和R3中的一个表示甲基，且另一个表示-(CH2)nOH；在另一方面，R2和R3中的一个表示甲基，且另一个表示-HC＝N-OR5。 在本专利技术的一方面，R2表示甲基，且R3表示-(CH2)nOH或-HC＝N-OR5。在本专利技术的另一方面，R2表示甲基，且R3表示-(CH2)nOH。 在本专利技术的一方面，R3表示甲基，且R2表示-(CH2)nOH或-HC＝N-OR5。在本专利技术的另一方面，R3表示甲基，且R2表示-(CH2)nOH。 在本专利技术的一方面，R5表示H或甲基。 在本专利技术的一方面，n表示1或3。在本专利技术的另一方面，n表示1。 除非另有说明，在任何一种情况下式I或其任何子式上的任何官能团或取代基的意义，与其意义或任何其它情况下的任何官能团或取代基的意义是相互独立的。应当理解，本专利技术包括如上所述的本专利技术的不同方面的基团的所有组合。 在本专利技术的一方面，提供化合物或其可药用衍生物，其中所述化合物选自 3-氯-6-(羟基甲基)-2-甲基-5-苯基}氧基)苯基]-4(1H)-吡啶酮； 3-氯-6-(羟基甲基)-2-甲基-5-苯基}氧基)苯基]-4(1H)-吡啶酮； 3-氯-2-(羟基甲基)-6-甲基-5-苯基}氧基)苯基]-4(1H)-吡啶酮； 3-氯-2-(羟基甲基)-6-甲基-5-(4-{氧基}苯基)-4(1H)-吡啶酮； 5-氯-6-甲基-4-氧代-3-苯基}氧基)苯基]-1，4-二氢-2-吡啶甲醛肟(carbaldehyde oxime)； 5-氯-6-甲基-4-氧代-3-苯基}氧基)苯基]-1，4-二氢-2-吡啶甲醛-O-甲基肟； 3-氯-6-甲基-4-氧代-5-苯基}氧基)苯基]-1，4-二氢-2-吡啶甲醛肟；和 3-氯-6-(3-羟基丙基)-2-甲基-5-苯基}氧基)苯基]-4(1H)-吡啶酮。 在此使用的术语“可药用衍生物”是指式I化合物的任何可药用盐、溶剂合物或前药如酯或氨基甲酸酯，其通过向接受者给药能够提供(直接或间接)式I化合物，或其活性代谢物或残余物。此类衍生物对于本领域的技术人员是已知的，而不需要过多的实验。不过，仍然推荐参考Burger’s MedicinalChemistry and Drug Discovery，第5版，Vol 1Principles and Practice，在此将其教导此类衍生物的内容引入作为参考。在本专利技术的一方面，可药用衍生物为盐、溶剂合物、酯和氨基甲酸酯。在本专利技术的另一方面，可药用衍生物为盐、溶剂合物和酯。在另一方面，可药用衍生物为盐和溶剂合物。在另一方面，可药用衍生物为盐。在一方面，在吡啶酮环的氮上的可药用衍生物包括-OC1-6烷基和-O(CO)C1-6烷基。在另一方面，当R2或R3为-(CH2)nOH时，R2或R3的OH基团的可药用衍生物包括-O(CO)C1-6烷基(例如-O(CO)CH3)和-O(CO)N(C1-4烷基)-C1-2烷基-N+H2(C1-6烷基)。在另一方面，在4-吡啶醇互变异构体形式的羟基基团的可药用衍生物包括-O(CO)C1-6烷基(例如-O(CO)CH3)和-O(CO)N(C1-4烷基)-C1-2烷基-N+H2(C1-6烷基)。 式I化合物的酯在人身体内的体内条件下为可水解的。合适的可药用的体内可水解的酯基团本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用衍生物：　＊＊＊　Ⅰ　其中：　Ｒ↑［１］表示卤素、ＣＦ↓［３］或ＯＣＦ↓［３］；　Ｒ↑［４］表示卤素；　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］中的一个表示甲基，且另一个表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＨ或 －ＨＣ＝Ｎ－ＯＲ↑［５］；　Ｒ↑［５］表示Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基；　ｎ表示４。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔斯M比诺考尔德伦，杰瑟斯奇查罗冈扎洛，米拉格罗斯洛伦佐加西亚，MP曼扎诺钦乔恩，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]