白癜风的治疗制造技术

本发明专利技术涉及在需要的受试者中治疗(包括预防)白癜风的方法，包括向所述受试者给药药物有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中：X为CR1或N；Y为CH、C或N；R1为氢、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基；R2为氢、C1‑6烷氧基、卤素、‑C(O)C1‑6烷基、CN、卤代‑C1‑6烷基或‑C(O)NR4R5；R3为氢或C1‑6烷氧基；R4为氢或C1‑6烷基；R5为氢或C1‑6烷基；且m和n为各自独立选自1和2的整数。

The treatment of vitiligo

The present invention relates to a method for treating (including prophylactic) vitiligo in a required subject, including a compound (I) for the dosage of the drug that has been given to the subject, or its pharmaceutically acceptable salt, in which X is CR1 or N; Y is CH, C or N; R1 is hydrogen, C1, 6 alkoxy or C1 6 alkyl; R2 is hydrogen, 6 alkoxy, halogen C (O) C1 C1 alkyl, CN, halogenated C1 6 alkyl or O NR4R5; R3 is hydrogen or C1 6 alkoxy; R4 is hydrogen or C1 6 alkyl; hydrogen or 6 alkyl; and separate and separate from 1 and 2 integers independently.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】白癜风的治疗
本专利技术涉及脾酪氨酸激酶(Syk)化合物、其水合物、溶剂合物或药物盐和包含SYK化合物的药物组合物的用途，以及使用这些化合物及其组合物治疗白癜风的方法。
技术介绍
白癜风为皮肤的自身免疫性疾病，导致皮肤外形损伤，一般伴有白色斑点。这种病症会导致皮肤脱色，典型的是在部分或小块皮肤中，且影响约0.5-2％的世界人口。白癜风发生于皮肤缺乏功能性黑素细胞(黑色素-产生细胞)时。白癜风也会影响粘膜和眼睛。一些病例中可能存在白癜风的遗传倾向。白癜风发病的平均年龄为约20岁，最常见的发病年龄在10至30岁之间。白癜风患者皮肤和血液中具有数量增加的自身反应性、黑素细胞特异性CD8+T细胞，这直接导致黑素细胞破坏。在白癜风期间，T细胞渗入皮肤并定位于黑素细胞及其靶细胞所在的表皮。在损伤皮肤中，发现CD8+T细胞紧邻垂死的黑素细胞，一项研究报道称，从损伤皮肤分离的黑素细胞特异性CD8+T细胞离体迁移到非损伤性皮肤中，原位发现它们的黑素细胞靶标，导致细胞死亡。表皮基底层中的黑素细胞生态位(niche)没有血管化，所以迁移到白癜风皮肤中的T细胞必须有效地穿过真皮找到它们的靶点并介导脱色。在白癜风期间促进黑素细胞特异性T细胞迁移进入并穿过皮肤的信号是未知的。最近有证据表明趋化因子CXCL0可能是该过程的基础(参见Rashighi等人，ScienceTranslationalMedicine2014，Feb.12，Vol.6，Issue223，pp223ra23)。在白癜风中黑素细胞损失的确切原因仍有争议，但最近的观察指出细胞免疫在白癜风发病机理中的作用(参见例如Wang等(2011)Th17CellsandActivatedDendriticCellsAreIncreasedinVitiligoLesions，PLoSONE6(4)：e18907)。白癜风最常见于面部和四肢，通常是手部和手腕。脱色也可以发生在嘴、眼睛、鼻孔、生殖器和肚脐周围。脱色斑块是正常感觉皮肤的平坦区域，并且可能具有色素沉着过度的边缘。边缘通常是明确的但不规则的。在三色性白癜风中，在无色中心和周边未受影响的皮肤之间存在中间色素不足区。白癜风临床分类有几种类型。节段型白癜风表现为皮节或准皮节(quasidermatomal)图案的一个或一个斑点，多见于儿童。所有其他类型的白癜风均属于非节段性白癜风，其最常见。局限型白癜风特征为一个区域的脱色，或斑点，如三叉神经分布。其它形式的非节段型白癜风往往会产生对称的斑块，有时会覆盖大面积的区域。粘膜白癜风仅影响粘膜。泛发型白癜风可以是肢端性的，其中在指末节和口周区域上发生脱色，或寻常性的，其特征为广泛分布的分散斑块。泛发性白癜风表现为完全或几乎完全的脱色，并且经常与多发性内分泌综合征有关。美国专利公开2014/0073659，Magilavy，D.，RigelPharmaceuticals，描述了化合物，其为SYK激酶的抑制剂且可用于治疗白癜风。目前没有美国食品和药物管理局批准用于白癜风的药物治疗，并且可用的标签外治疗是有问题的，并且通常是无效的。目前的治疗包括使用局部的皮质类固醇，局部的免疫调节剂如calcineruin抑制剂，和补骨脂素光疗法，包括窄带紫外线B(nbUVB)光。白癜风为毁容性疾病，目前的疗法已被证明不能令人满意。因此，确定靶向治疗，以及具有良好安全性的治疗方案将是该治疗领域的重大进展。附图简述图1示出在HaCaT细胞中在Poly(I:C)-诱导的CXCL10分泌测试中，使用式(1)化合物的CXCL10的剂量依赖性减少。
技术实现思路
本专利技术涉及用药物有效量的式(I)化合物治疗(包括预防性治疗)具有发生白癜风的风险或已经患有白癜风的受试者的方法，其中:X为CR1或N；Y为CH、C或N；R1为氢、C1-6烷氧基或C1-6烷基；R2为氢、C1-6烷氧基、卤素、-C(O)C1-6烷基、CN、卤代-C1-6烷基或-C(O)NR4R5；R3为氢或C1-6烷氧基；R4为氢或C1-6烷基；R5为氢或C1-6烷基；且m和n为各自独立选自1和2的整数，或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一实施方案涉及治疗已患有白癜风的受试者的方法，其使用药物有效量的化合物1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-7-基)苯基]乙酮，或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一实施方案涉及治疗具有发生白癜风的风险的受试者的方法，其使用药物有效量的化合物1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-7-基)苯基]乙酮，或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一实施方案涉及治疗已患有白癜风的受试者的方法，其使用药物有效量的化合物7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯，或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一实施方案涉及治疗已患有白癜风的受试者的方法，其使用药物有效量的化合物7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯甲磺酸盐。本专利技术的另一实施方案涉及治疗具有发生白癜风的风险的受试者的方法，其使用药物有效量的化合物7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯，或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述药学上可接受的盐为甲磺酸盐。化合物1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-7-基)苯基]乙酮或其药学上可接受的盐可被局部或眼部给药。在一个实施方案中，化合物直接施加于皮肤的脱色区域。在另一实施方案中，化合物施加于所述患者的眼睑。化合物7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯或其药学上可接受的盐可局部或眼部给药。在一个实施方案中，所述药学上可接受的盐为甲磺酸盐。在一个实施方案中，化合物直接施加于皮肤的脱色区域。在另一实施方案中，化合物施加于所述患者的眼睑。本专利技术另一方面为药物组合物用于治疗白癜风的的用途，其通过向受试者给药适合局部给药或递送至需要的患者的皮肤或眼部区域的有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐和药物可接受的载体。本专利技术另一方面为药物组合物用于治疗白癜风的的用途，其通过向受试者给药适合局部给药或递送至需要的患者的皮肤或眼部区域的有效量的化合物7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯，或其药学上可接受的盐和药物可接受的载体。在一个实施方案中，所述药学上可接受的盐为甲磺酸盐。本专利技术另一方面为药物组合物用于治疗白癜风的的用途，其通过向受试者给药适合局部给药或递送至需要的患者的皮肤或眼部区域的有效量的化合物1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-7-基)苯基]乙酮，或其药学上可本文档来自技高网...

【技术保护点】
在需要的受试者中治疗白癜风的方法，包括向所述受试者给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.24 US 62/196,3491.在需要的受试者中治疗白癜风的方法，包括向所述受试者给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中:X为CR1或N；Y为CH、C或N；R1为氢、C1-6烷氧基或C1-6烷基；R2为氢、C1-6烷氧基、卤素、-C(O)C1-6烷基、CN、卤代-C1-6烷基或C(O)NR4R5；R3为氢或C1-6烷氧基；R4为氢或C1-6烷基:R5为氢或C1-6烷基，且m和n为各自独立选自1和2的整数。2.根据权利要求1的方法，其中X为CR1。3.根据权利要求1的方法，其中X为N。4.根据权利要求1或2的方法，其中R1为氢。5.根据权利要求1至4任一项的方法，其中R2为氢、甲氧基，氟或-C(O)CH3。6.根据权利要求1至5任一项的方法，其中R3为氢或甲氧基。7.根据权利要求1的方法，其中所述式(1)化合物或药学上可接受的盐为7-(3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯；7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯；7-(4-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯；1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-7-基)苯基]乙酮；7-(6-甲基-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯；1-[4-[(2-吡嗪基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-7-基)苯基]乙酮；7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-(5-甲基-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-(2-(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-(5-(乙基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-(4-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(1,2,3,4-四氢-7-异喹啉基)苄腈；7-[2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-(5-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-(5-(1,1-二甲基乙基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；N-甲基-4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酰胺；4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酰胺；N,N-二甲基-4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(1,2,3,4-四氢-7-异喹啉基)苯甲酰胺；4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(1,2,3,4-四氢-7-异喹啉基)苯甲酰胺；7-(2,3-二(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；7-(2,3-二(甲基氧基)-6-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯；7-[2-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯；1-[4-[(2-吡啶基甲基)氧基]-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-7-基)苯基]乙酮，三氟乙酸盐；7-{6-甲基-3-[(2-吡嗪基甲基)氧基]-2-吡啶基}-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯，三氟乙酸盐；7-(6-甲基-3-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯，三氟乙酸盐；7-{5-(甲基氧基)-2-[(2-吡嗪基甲基)氧基]苯基}-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯，三氟乙酸盐；7-[5-(甲基氧基)-2-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯；7-(5-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯，三氟乙酸盐；1-[4-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-7-基)苯基]乙酮；1-[4-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}-3-(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-7-基)苯基]乙酮，三氟乙酸盐；7-[2-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)苯基]-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯，三氟乙酸盐；7-[6-甲基-3-({[4-(甲基氧基)-2-吡啶基]甲基}氧基)-2-吡啶基]-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸1,1-二甲基乙基酯；7-(5-氟-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯；7-(5-甲基-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯；7-(5-(乙基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯；7-(5-(甲基氧基)-2-{[(4-甲基-2-吡啶基)甲基]氧基}苯基)-2,3,4,...

【专利技术属性】
技术研发人员：MC迪克森，D鲁本斯坦，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB