化学方法技术

本发明专利技术涉及芜地溴铵(umeclidinium bromide)的制备方法，以及用于制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的中间体的制备方法。

chemical method

The present invention relates to umeclidinium (umeclidinium bromide) the preparation method, as well as for the preparation of umeclidinium (umeclidinium bromide) method for preparing intermediates.

【技术实现步骤摘要】
化学方法本申请是以下申请的分案申请：申请日：2013年8月14日；申请号：201380043392.3(PCT/EP2013/067035)；专利技术名称：同上。专利
本专利技术涉及芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的制备方法，以及用于制备芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的中间体的制备方法。专利技术背景2005年4月27日提交的国际专利公开号WO2005/104745(GlaxoGroupLimited)公开了毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂。具体而言，WO2005/104745公开了式(I)的4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物，以及制备这种化合物的方法(实施例84)：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物还可以称为芜地溴铵(umeclidiniumbromide)。2010年9月10日提交的国际专利公开号WO2011/029896(GlaxoGroupLimited)公开了芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的多步合成中的早期中间体1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯的替代性制备方法。存在对制备芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的替代性方法的需要。具体而言，期望提供相对于先前公开在WO2005/104745和WO2011/029896中的那些的优点的方法。优点可以包括但不局限于：安全性、控制(即，对最终产物形式和物理特性的控制)、产率、可操作性、处理、规模可伸缩性和效率上的改善。本专利技术概述在第一个方面，本专利技术提供了制备芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的方法，所述方法包括：a)使式(II)的((2-溴乙氧基)甲基)苯与式(III)的二苯基(奎宁环-4-基)甲醇在沸点高于大约90℃的偶极非质子溶剂中或在沸点高于大约80℃的醇中反应；和任选地b)将步骤(a)的产物重结晶。本专利技术进一步涉及用于制备式(III)的化合物的中间体，并由此涉及用于制备芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的中间体。相比于WO2005/104745和WO2011/029896的现有技术方法，本文公开的方法提供了许多优点。附图的简要说明图1：实施例8制备的芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶形式1的XRPD数据。图2：实施例7制备的芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶形式1的XRPD数据。图3：实施例9制备的芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶形式2的XRPD数据。图4：实施例10制备的芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶形式3的XRPD数据。图5：实施例7至10制备的芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶形式1(有和没有加入晶种)、2和3的XRPD数据的叠加图。图6：实施例8制备的芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶形式1的DSC热谱图。图7：实施例9制备的芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶形式2的DSC热谱图。图8：实施例10制备的芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶形式3的DSC热谱图。本专利技术的详细说明在第一个方面，本专利技术提供了制备芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的方法，所述方法包括：c)使式(II)的((2-溴乙氧基)甲基)苯与式(III)的二苯基(奎宁环-4-基)甲醇在沸点高于大约90℃的偶极非质子溶剂中或在沸点高于大约80℃的醇中反应；和任选地d)将步骤(a)的产物重结晶。在一方面，用于制备芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的醇可以是，例如，丙醇或丁醇的任何异构体，例如正丙醇。或者，该反应可以在沸点高于90℃的偶极非质子溶剂，包括但不局限于：DMF、DMA、DMSO或NMP的存在下进行。进行步骤(a)时的温度范围可以根据在所选择的溶剂中式(III)的化合物的溶解度和所述溶剂的沸点加以确定。例如，在正丙醇中的反应可以在大约60℃和97℃之间进行。芜地溴铵(Umeclidiniumbromide)正作为用于治疗呼吸系统疾病，例如哮喘和COPD的未溶剂化形式被开发。因此，需要制备这种形式的有效的、商业上可行的方法，而提供所述方法已经被证实是具有挑战性的，因为该化合物容易形成溶剂化物。迄今为止，已经鉴定了芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的许多溶剂化物，包括甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、氯苯和对二甲苯溶剂化物。已经意外地发现，使式(II)和(III)的化合物在正丙醇中反应，最小化了溶剂化物形成的风险，并由此免除了对先前需要的在乙酸乙酯、甲醇和水中重新形成浆液(WO2005/104745，实施例84的方法B)的需要。与WO2005/104745的现有技术方法相比较，在正丙醇中进行该反应还导致了显著更高的转化率(43.3％对实施例5的～90％)，并且由于从所述方法(WO2005/104745的实施例84)中排除了氯仿和乙腈，从而是更安全的。此外，还显著地减少了反应时间(由16小时减少到在正丙醇中的3小时)。使用本领域中已知的标准方法，例如，冷却结晶或加入反溶剂进行结晶，可以将步骤(a)的产物重结晶(步骤(b))。在冷却结晶过程中，使含有溶解的步骤(a)的产物的反应混合物慢慢地冷却，并任选地加入晶种，导致芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的晶体的形成，所述晶体将从溶液中分离出来。意外的是，使用含水的正丙醇溶剂混合物进行重结晶(通过冷却结晶)，能够稳定的控制芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的最终未溶剂化的形式和物理特性。在本专利技术的进一步方面，在正丙醇水溶液中进行重结晶，其中水与正丙醇的比例是2:1。结晶之后，可以通过过滤分离晶体，使用合适的溶剂如冷的正丙醇洗涤，并真空干燥。在进一步方面，本专利技术提供了制备式(III)的化合物的方法，所述方法包括：使在二丁醚中的苯基锂与式(IV)的化合物在合适的溶剂中反应其中R1是C1-6烷基、芳基或苄基。在进一步方面，本专利技术提供了制备芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的方法，所述方法包括：制备式(III)的化合物，其包括使在二丁醚中的苯基锂与式(IV)的化合物在合适的溶剂中反应的步骤，其中R1是C1-6烷基、芳基或苄基，然后将式(III)的化合物转化为芜地溴铵(umeclidiniumbromide)。在一方面，R1是乙基。本文使用的术语“烷基”是指具有具体数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1-6烷基是指具有1至6个成员原子的烷基。烷基可以是直链的或支链的。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个支链。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。本文使用的术语“芳基”指的是苯基或萘基。芳基可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。苯基锂和式(IV)的化合物之间的反应是在合适的溶剂中进行的，所述溶剂例如非质子溶剂，例如甲苯、本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备芜地溴铵的方法，所述方法包括∶a)使式(II)的((2‑溴乙氧基)甲基)苯

【技术特征摘要】
2012.08.15 US 61/6833691.制备芜地溴铵的方法，所述方法包括∶a)使式(II)的((2-溴乙氧基)甲基)苯与式(III)的二苯基(奎宁环-4-基)甲醇在沸点高于大约90℃的偶极非质子溶剂中，或在沸点高于大约80℃的醇中反应；和任选地b)将步骤(a)的产物重结晶。2.按照权利要求1的方法，其中所述醇是正丙醇。3.按照权利要求1的方法，其中所述偶极非质子溶剂是DMF、DMA、DMSO或NMP。4.按照权利要求1至3中的任一项的方法，其中在正丙醇水溶液中进行重结晶。5.按照权利要求4的方法，其中水与正丙醇的比例是2至1。6.按照权利要求1至5中的任一项的方法，其中式(III)的化合物通过这样的方法来制备：所述方法包括使在二丁醚中的苯基锂与式(IV)的化合物在合适的溶剂中反应，其中R1是C1-6烷基、芳基或苄基。7.按照权利要求6的方法，其中所述溶剂是甲苯。8.按照权利要求6或7的方法，其中式(IV)的化合物通过这样的方法来制备：所述方法包括使式(V)的化合物与选自KHMDS、LiHMDS和NaHMDS的合适的碱在合适溶剂中反应其中R1是C1-6烷基、芳基或苄基，并且Y是离去基团。9.按照权利要求8的方法，其中Y是-OTs、-OMs、-OTf、Cl或Br。10.按照权利要求9的方法，其中Y是Cl。11.按照权利要求8至10中的任一项的方法，其中所述溶剂是甲苯。12.按照权利要求8至11中的任一项的方法，其中所述碱是KHMDS。13.按照权利要求8或12中的任一项的方法，其中式(V)的化合物通过这样的方法来制备：所述方法包括∶a)在合适的碱的存在下，使式(VI)的化合物其中R1是C1-6烷基、芳基或苄基，与式(VII)的化合物反应，其中X是离去基团；和b)用合适的试剂将步...

【专利技术属性】
技术研发人员：F霍斯纳，JB斯特拉钱，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB