一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，本发明专利技术以α‑苯基‑α‑环戊基‑α‑羟基对甲苯磺酸乙酯和3‑奎宁醇为原料，在碱性条件下反应一定时间，后处理得3‑[2‑环戊基‑2‑苯基‑2‑(2‑环戊基‑2‑羟基‑2‑苯基‑乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐游离碱，和氯化氢成盐后精制得游离碱的盐酸盐。该制备方法能显著提高制备过程中杂质的含量，降低操作复杂程度，适用于大规模制备，采用本发明专利技术的制备方法可以获得达到质量要求的高纯度杂质，HPLC检测此杂质纯度为100％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法。
技术介绍
盐酸戊乙奎醚(PenehyclidineHydrochloride)，化学名为3-(2-环戊基-2-羟基-2苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，是1999年获得国家药品监督管理局批准(军事医学科学院)，后由成都力思特制药股份有限公司以商品名长托宁进行生产，用于有机磷毒物(农药)中毒急救治疗和中毒后期或胆碱酯酶(ChE)老化后维持阿托品化。化学结构式如(1)所示。本品系新型选择性抗胆碱药，能与M、N胆碱受体结合，抑制节后胆碱能神经支配的平滑肌与腺体生理功能，对抗乙酰胆碱和其它拟胆碱药物的毒蕈碱样及烟碱样作用，能透过血脑屏障，故同时具有较强、较全面的中枢和外周抗胆碱作用。本品对M受体具有明显选择性，即主要选择作用于M1、M3受体，而对M2受体的作用较弱或不明显，不阻断突触前膜M2受体调控神经末梢释放ACh的功能，稳定心率。同时，本品对N1、N2受体也有一定作用。本品能较好的对抗乙酰胆碱的作用，解除因体内大量释放乙酰胆碱，引起迷走神经高度兴奋所致的平滑肌痉挛；解除肺、脑微血管的持续痉挛引起的急性微循环功能障碍。同时，能较好地拮抗有机磷毒物(农药)中毒引起的中枢中毒症状，如惊厥、中枢呼吸循环衰竭和烦躁不安等；在外周也能较强地拮抗有机磷毒物(农药)中毒引起的毒蕈碱样中毒症状，如支气管平滑肌痉挛和分泌物增多、出汗、流涎、缩瞳和胃肠道平滑肌痉挛和收缩等。它还能增加呼吸频率和呼吸流量。本品抗小鼠和家兔的唾液分泌作用均比阿托品强，且家兔的ED50仅为0.03mg/kg，比阿托品强约17倍；本品可明显抑制小鼠唾液分泌及气管粘液分泌(p<0.001)作用强度要强于等剂量的阿托品注射液；肌注本品后，对麻醉家兔及清醒家兔的胃、小肠、结肠、胆囊痉挛性收缩的松驰作用均较阿托品强(P<0.05)，对膀胱痉挛性收缩的松驰作用明显强于阿托品(P<0.01)。长期毒性试验表明：本品0.68、3.38、13.50mg/kg(分别相当于人临床常用量的40、199、794倍)分别肌注于大鼠，本品0.015、0.9mg/kg(分别相当于人临床常用量的0.9、53倍)分别肌注于狗，每天1次，连续12周给药，除出现一些常见抗胆碱反应外，未见其它异常；一般生殖毒性试验表明：本品2.5、12.5、62.5ppm(分别相当于人用量的15、75、375倍)分别口服于雄鼠连续给药60天，雌鼠连续给药14天，除高剂量组对小鼠有一定的毒性外，本品对小鼠配子的发生、受胎能力、分娩和出生后F1代仔鼠生长发育未见明显影响，致突变试验为阴性，在相当于人用量300倍内未见致畸胎作用和胚胎毒性。经检索，盐酸戊乙奎醚的合成主要有两条路线：路线一：如(2)所示，以α-环戊基扁桃酸为起始原料，经还原得α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙醇、α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙醇经磺酸酯化得到α-苯基-α-环戊基-α-羟基对甲苯磺酸乙酯，磺酸酯中间体在无水碳酸钾作用下经环化后制得α-苯基-α-环戊基-1,2-环氧乙烷，与3-奎宁醇反应得到戊乙奎醚游离碱，最后与氯化氢成盐后得盐酸戊乙奎醚。路线二：如(3)所示，以苯甲酰氯为起始物料，和环戊烯反应得α-苯基-α-环戊基甲酮，再环合制得α-苯基-α-环戊基-1,2-环氧乙烷，与3-奎宁醇反应得到戊乙奎醚游离碱，最后与氯化氢成盐后得盐酸戊乙奎醚。两条路线均产生一种主要杂质(4)：3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐。目前，并无文献报道3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐的制备方法，而在开发盐酸戊乙奎醚的过程中，发现此杂质是α-苯基-α-环戊基-1,2-环氧乙烷与3-奎宁醇反应制备戊乙奎醚游离碱的过程中产生，量小且分离操作复杂。药物开发过程中杂质的研究是重要的一个环节，同时质量标准的建立需要一定量的标准品。基于此，对盐酸戊乙奎醚中的主要杂质：3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐的制备具有重要的意义，它可以用于盐酸戊乙奎醚合成中杂质的定性及定量分析等质量研究，从而有助于提高盐酸戊乙奎醚的质量，并为降低盐酸戊乙奎醚的用药风险提供重要的指导意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种盐酸戊乙奎醚中的杂质的制备方法。本专利技术所述的杂质制备步骤如下：α-苯基-α-环戊基-α-羟基对甲苯磺酸乙酯和3-奎宁醇在碱性条件下反应一定时间，经后处理得3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱，和氯化氢成盐得3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐。合成路线(5)如下：本专利技术所述杂质的制备方法，包括以下步骤：(1)二甲基亚砜中加入3-奎宁醇，搅拌溶解后加入碱反应得3-奎宁醇盐；滴加α-苯基-α-环戊基-α-羟基对甲苯磺酸乙酯的二甲基亚砜溶液，搅拌反应后滴加纯化水，乙酸乙酯萃取；(2)酸性水溶液萃取有机相，分去有机相，水相用碱调节pH为8～9，乙酸乙酯萃取，有机相用纯化水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩得粘稠物；(3)所得粘稠物经柱层析分离得3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱；(4)将游离碱溶于混合溶剂中，控温下滴加含有氯化氢的溶液，调节pH为2～3；(5)降温析晶，过滤得粗品；(6)粗品用混合溶剂重结晶，得3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐成品。进一步地，所述步骤(1)中加入的碱为氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠中的一种，优选氢化钠。进一步地，所述步骤(1)中所述α-苯基-α-环戊基-α-羟基对甲苯磺酸乙酯与3-奎宁醇的摩尔比为1～5:1，优选1～3:1。进一步地，所述步骤(1)中搅拌反应温度为40～100℃，优选60～80℃、反应时间为1～10小时，优选6～8小时。进一步地，所述步骤(2)中酸性溶液为盐酸、柠檬酸、马来酸、硫酸中的一种，优选柠檬酸。进一步地，所述步骤(3)中柱层析的步骤为：a、拌样：将粘稠物溶于二氯甲烷中，加适量拌样硅胶，蒸干拌样，其中粘稠物和硅胶的质量比为1:1～5，优选1:1～2；b、装柱：称取硅胶，加入二氯甲烷匀浆，倒入玻璃柱中沉降，其中固定相硅胶和粘稠物的质量比为10～50:1，优选10～30:1；C、洗脱：加入二氯甲烷和甲醇的混合溶液洗脱，收集产品点，其中二氯甲烷和甲醇的体积比为10～50:1，优选10～30:1。进一步地，所述步骤(4)中溶解游离碱的混合溶剂为异丙醇-乙酸乙酯、乙醇-乙酸乙酯、甲醇-乙酸乙酯，优选异丙醇-乙酸乙酯。进一步地，所述步骤(4)中所述的氯化氢的溶液为氯化氢的甲基叔丁基醚溶液、氯化氢的石油醚溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液中的一种，优选氯化氢的乙酸乙酯溶液。进一步地，所述步骤(5)中析晶温度为-10～10℃，优选-5～5℃。进一步地，所述步骤(6)中所述混合溶剂为乙醇和乙酸乙酯、乙醇和甲基叔丁基醚、异丙醇和乙酸乙酯、异丙醇和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)二甲基亚砜溶剂中加入3‑奎宁醇，搅拌溶解后加入碱反应得3‑奎宁醇盐；滴加α‑苯基‑α‑环戊基‑α‑羟基对甲苯磺酸乙酯的二甲基亚砜溶液，搅拌反应后滴加纯化水，乙酸乙酯萃取；(2)酸性水溶液萃取有机相，分去有机相，水相用碱调节pH为8～9，乙酸乙酯萃取，有机相用纯化水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩得粘稠物；(3)所得粘稠物经柱层析分离得3‑[2‑环戊基‑2‑苯基‑2‑(2‑环戊基‑2‑羟基‑2‑苯基‑乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱；(4)将游离碱溶于混合溶剂中，控温下滴加含有氯化氢的溶液，调节pH为2～3；(5)降温析晶，过滤得粗品；(6)粗品用混合溶剂重结晶，得3‑[2‑环戊基‑2‑苯基‑2‑(2‑环戊基‑2‑羟基‑2‑苯基‑乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐成品。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)二甲基亚砜溶剂中加入3-奎宁醇，搅拌溶解后加入碱反应得3-奎宁醇盐；滴加α-苯基-α-环戊基-α-羟基对甲苯磺酸乙酯的二甲基亚砜溶液，搅拌反应后滴加纯化水，乙酸乙酯萃取；(2)酸性水溶液萃取有机相，分去有机相，水相用碱调节pH为8～9，乙酸乙酯萃取，有机相用纯化水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩得粘稠物；(3)所得粘稠物经柱层析分离得3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷游离碱；(4)将游离碱溶于混合溶剂中，控温下滴加含有氯化氢的溶液，调节pH为2～3；(5)降温析晶，过滤得粗品；(6)粗品用混合溶剂重结晶，得3-[2-环戊基-2-苯基-2-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙氧基)乙氧基]奎宁环烷盐酸盐成品。2.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中加入的碱为氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠中的一种。3.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述α-苯基-α-环戊基-α-羟基对甲苯磺酸乙酯与3-奎宁醇的摩尔比为1～5:1。4.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中搅拌反应温度为40～100℃、反应时间为1～10小时。5.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：邝少轶，陈年根，陈明文，范学杠，肖华健，
申请(专利权)人：海口南陆医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：海南;46