(R)‑7‑氯‑N‑(奎宁环‑3‑基)苯并[b]噻吩‑2‑甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型制造技术

本发明专利技术描述了(R)‑7‑氯‑N‑(奎宁环‑3‑基)苯并[b]噻吩‑2‑甲酰胺盐酸盐单水合物晶形I和晶形II和组合物、及其制备方法和治疗应用。

【技术实现步骤摘要】
(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型相关申请本申请是申请日为2011年5月17日，申请号为201180035163.8，名称为“(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型”的中国专利技术专利申请的分案申请。本申请要求2010年6月7日提交的美国临时专利申请第61/352,092号和2010年5月17日提交的美国临时专利申请第61/345,363号的权益，其全部内容以通过引用方式明确结合于本申请。
本文公开内容涉及(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型，及其组合物、制备方法和治疗应用。
技术介绍
内源性神经递质乙酰胆碱(Ach)在外周和中枢神经系统(CNS)通过乙酰胆碱受体(AChR)的毒蕈碱亚型和烟碱亚型介导多种生理学功能。烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)是被天然产物尼古丁选择性激活的配体门控细胞表面离子通道。烟碱型乙酰胆碱受体的各种分子亚型和变体均基于该受体的五聚体结构。nAChR亚型由9种分子结构不同的α亚基和4种分子结构不同的β亚基的各种组合形成。一种用于治疗性干预的尤其感兴趣的靶分子是α-7烟碱受体亚型，其由5个α-7单体亚基组成。因此，被选择用于α-7受体的激动剂具有治疗多种疾病的潜力。α-7激动剂预期对与认知缺陷相关的CNS疾病的治疗尤其有用。这种预期是基于α-7受体活化对认知、学习和记忆的有益作用。此外，选择性α-7受体激动剂预期会产生更少或程度更轻的副作用，如恶心、呕吐、心动过速，这些副作用通常是由某些其他烟碱受体亚型的活化介导的，例如由非选择性激动剂尼古丁引起的活化。因此，需要开发另外的选择性α-7激动剂以用于治疗与认知缺陷相关的CNS疾病。专利技术概述据此，本专利技术涉及用于治疗与认知缺陷相关的CNS疾病的新型结晶化合物。具体而言，本专利技术提供了下式的(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型，即晶型I和晶型II：本专利技术还提供了(a)包含任一晶型的药物组合物，(b)治疗和/或预防疾病的方法，其中，给予α-7烟碱型受体激动剂预期为利用该晶型之一的治疗剂；以及(c)制备该晶型之一的方法。附图说明图1是晶型I和晶型II的相图。图2示出了晶型X的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图3是示出了不同温度下乙腈/水体系中水活度与水的体积分数之间的关系的图标。图4示出了晶型I和晶型II的温度和水活度值的关系图。图5示出了晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图6示出了晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。具体实施方式为方便行文，本专利技术(包括各晶型、方法和药物组合物)将参照下文所述的定义进行描述。除非另有说明，本文中使用的以下术语定义如下：I、定义除非另有说明，本文中使用的术语“晶型”、“晶体形式”及相关术语是指结晶的固体形式。晶型包括单组分晶型和多组分晶型，并且包括但不限于多晶型物、溶剂化物、水合物、和/或其他分子复合物。在一种实施方式中，本专利技术的晶型是单水合物。在某些实施方式中，晶型是基本上纯的、分离的或一种晶型富集的，和/或基本上不含非晶形式和/或其他晶型。除非另有说明，本文中使用的术语“晶体”和相关术语用于描述化合物、物质、改性修饰物、材料、组分或产物时，其含义是指该化合物、物质、改性修饰物、材料、组分或产物基本上晶体，如通过X射线衍射确定的。参见，例如：Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版增刊，Lippincott，WilliamsandWilkins，Baltimore，Md.(2005)；TheUnitedStatesPharmacopeia，第23版增刊，1843-1844(1995)。此外，用于表征晶型和非晶形式的更具体的表征技术可以包括但不限于，热重分析(TGA)、差式扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱法如红外(IR)和拉曼光谱、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱法、光学显微镜法、热台光学显微镜法、扫描电子显微镜法(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒径分析(PSA)、表面积分析、溶解度测量、溶出度测量、元素分析和卡尔费舍尔分析。特征晶胞参数可利用一种或多种技术进行来确定，例如但不限于X射线衍射和中子衍射，包括单晶衍射和粉末衍射。用于分析粉末衍射数据的技术包括轮廓精修(profilerefinement)，如Rietveld精修，该技术可用于例如分析与包含多于一个相固的样品中的单个相有关的衍射峰。可用于分析粉末衍射数据的其他方法包括晶胞索引法，其使得本领域技术人员能够由包含晶体粉末的样品确定晶胞参数。另外，普通技术人员应当理解，可利用这些技术中的任一种(例如X射线粉末衍射)来鉴定晶体，并且可以利用其他已知的表征技术进行验证。除非另有说明，如本文中使用的，包含“基本上纯的”特定晶型或非晶形式的样品是含有化学和/或物理纯度高于约75％，例如其化学和/或物理纯度为80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.25％、99.50％、99.75％、99.9％、100％的该特定晶型或非晶形式。在某些实施方式中，该特定晶型或非晶形式的化学和/或物理纯度大于约90％，例如为91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.25％、99.50％、99.75％、99.9％、100％。在特定实施方式中，该特定晶型或非晶型物的化学和/或物理纯度大于约95％，比如为96％、97％、98％、99％、99.25％、99.59％、99.75％、99.9％、100％。在具体的实施方式中，该特定晶型或非晶形式的化学和/或物理纯度大于约99％，例如为99.25％、99.50％、99.75％、99.9％、100％。除非另有说明，如本文中使用的，“基本上不含”一种或多种其他固体形式和/或化学物质的样品或组合物是指，在特定实施方式中，含有小于约25％，例如为20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％。0.75％、0.5％、0.25％或0.1％重量百分比的一种或多种非晶形式和/或其他晶型。在某些实施方式中，该组合物含有小于约10％，例如为9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％或0.1％重量百分比的一种或多种非晶形式和/或其他晶型。在特定实施方式中，该组合物含有小于约5％，例如为4％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％或0.1％重量百分比的一种或多种非晶形式和/或其他晶型。在具体的实施方式中，该组合物含有小于约1％，例如为0.75％、0.5％、0.25％或0.1％重量百分比的一种或多种非晶形式和/或其他晶型。在某些实施方式中，物质的晶型可以是物理纯和/或化学纯的。除非另外说明，本文中所使用的术语“多晶型物”、“多晶型形式”和相关术语是指基本上由相同的一种或多种分子和/或离子组成的两种或两种以上的晶型。不同多晶型物可由于晶格中分子和/或离子的排列或构型而具有不同的物理性质，本文档来自技高网...

【技术保护点】
(R)‑7‑氯‑N‑(奎宁环‑3‑基)苯并[b]噻吩‑2‑甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型II，其特征在于，当以硅作为内标进行测量时，其X射线粉末衍射图谱在4.48、9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44、21.16、21.38、22.46和25.00±0.20度处具有以2θ表示的峰。

【技术特征摘要】
2010.05.17 US 61/345,363;2010.06.07 US 61/352,0921.(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型II，其特征在于，当以硅作为内标进行测量时，其X射线粉末衍射图谱在4.48、9.00、13.58、15.62、16.48、19.02、19.44、21.16、21.38、22.46和25.00±0.20度处具有以2θ表示的峰。2.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1所述的晶型。3.权利要求1所述的晶型在制备用于在受试者中治疗或预防能够通过α-7受体活化来治疗或预防的疾病中的用途。4.权利要求1所述的晶型在制备用于改善受试者中的认知或治疗认知丧失的药物中的用途。5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述受试者所患的疾病选自：注意力缺陷障碍和帕金森病。6.根据权利要求4所述的用途，其中，所述受试者所患的疾病选自：注意缺陷多动障碍。7.根据权利要求4所述的用途，其中，所述受试者所患的疾病选自阿尔茨海默病和精神分裂症。8.权利要求1所述的晶型在制备用于治疗受试者中的选自注意力缺陷障碍、帕金森病、阿尔茨海默病和精神分裂症的疾病的药物中的用途。9.权利要求1所述的晶型在制备用于治疗受试者中的注意缺陷...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕特丽夏·奥利弗舍弗，吉迪恩·沙皮罗，理查德·切斯沃思，岸田宗材，石毛孝征，
申请(专利权)人：富瑞姆制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US