一种R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯及其制备和应用，化合物的结构式为：将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯与3-奎宁醇反应，得到2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-奎宁基酯，而后经手性酸拆分，在碱溶液中碱化，即得R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯。本发明专利技术制备的R构型2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯反应操作简单，收率高，价格便宜，反应路线短，三废少，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯及其制备和应用
本专利技术属于抗慢性阻塞性肺病药物阿地溴铵中间体制备和应用领域，特别涉及一种R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯及其制备和应用。
技术介绍
阿地溴铵(Aclidiniumbromide)是由美国森林实验室制药公司、Almirall公司研制开发，2013年经美国FDA批准上市，用于治疗慢性阻塞性肺病(Chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)的有效药物，商品名为TudorzaPressair。目前阿地溴铵吸入性粉剂获准用作慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛的长期维持治疗药。本品为每日2次用药，属于吸入性长效抗胆碱药，其作用机制为通过抑制乙酰胆碱对气管平滑肌毒蕈碱受体的作用，促进支气管扩张。本品属于吸入性长效抗M胆碱药，该药为选择性M3受体拮抗剂，可用于用于长期维持治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关的支气管痉挛(肺部气道变窄)，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿地溴铵是继异丙托溴铵和噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。其对M3胆碱能受体有高度选择性，进入体内后可与M2和M3受体结合，但其与M3受体结合的更加牢固，半衰期是M2受体的6倍，因此，其作用时间长，属长效胆碱能受体拮抗剂，而其对抗M2受体的不良反应如心动过速等，则相对较少。另外，阿地溴铵将叔氨基季铵化后，降低了其口服生物利用度及透过血脑屏障的能力，通过吸入给药后，全身不良反应更少。(JonesPW.Clinicalpotentialofaclidiniumbromideinchronicobstructivepulmonarydisease.Internationaljournalofchronicobstructivepulmonarydisease,2015,10:677-687.；Stone,L.E.；Skelley,J.W.；Kyle,J.A.；Elmore,L.K.Aclidiniumbromideforthetreatmentofchronicobstructivepulmonarydisease.AmericanJournalofHealth-SystemPharmacy,2014,71(5),386-393.；Jones,P.AclidiniumBromideTwiceDailyfortheTreatmentofChronicObstructivePulmonaryDisease:AReview.AdvancesinTherapy,2013,30(4):354-368.)其中，R构型2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯(1)是合成阿地溴铵的重要中间体。(梁西周，阿地溴铵的合成，中国化工贸易，2014,6,280)有关R构型2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯的合成，文献报道的合成路线主要有以下3种合成方法，第一种合成方法是由2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(2)与R-3-奎宁醇(3)在甲苯中缩合，得到2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(1)，收率只有40％。(Prat,M.；Fernandez,D.；Buil,M.A.；Crespo,M.I.；Casals,G.；Ferrer,M.；Tort,L.；Castro,J.；Monleon,J.M.；Gavalda,A.；Miralpeix,M.；Ramos,I.；Domenech,T.；Vilella,D.；Anton,F.；Huerta,J.M.；Espinosa,S.；Lopez,M.；Sentellas,S.；Gonzalez,M.；Alberti,J.；Segarra,V.；Cardenaa,A.；Beleta,J.；Ryder,H..DiscoveryofNovelQuaternaryAmmoniumDerivativesof(3R)-QuinuclidinolEstersasPotentandLong-ActingMuscarinicAntagonistswithPotentialforMinimalSystemicExposureafterInhaledAdministration:Identificationof(3R)-3-{[Hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octaneBromide(AclidiniumBromide),JournalofMedicinalChemistry,2009:52(16),5076-5092.)。徐艳等也报道了将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯与R-3-奎宁醇反应，产物不经分离，直接与3-苯氧丙基溴反应，采用一锅煮法制得阿地溴铵。在该合成路线中，缩合一步收率低，且使用手性的R-3-奎宁醇，合成成本高。(徐艳，王涛，苟远诚，黄莉莎，王绪，侯春，马苏峰，一锅法制备阿地溴铵的工艺，中国专利申请号：201410004516.3，申请日：2014年1月6日。)合成路线如下：赵圣印等采用草酰氯单甲酯(4)与R-3-奎宁醇反应，得到草酸甲基奎宁-3-基酯(5)，而后与2-溴噻吩与镁粉制备的格氏试剂反应，由于立体位阻原因，格氏试剂与立体位阻小的甲酯反应得到2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-(R)奎宁醇基酯(4)，最后将R-2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-奎宁基酯(4)与3-苯氧丙基溴反生季铵化反应得到阿地溴铵，总收率达20％。(赵圣印,王明.一种2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基-乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物及其制备方法，申请号：201410853893.4，申请日：2014年12月26日。)合成路线如下：苟远诚等报道了将草酰氯与R-3-奎宁醇反应，得到草酸二-R-奎宁-3-基酯(9)，而后与经2-溴噻吩与镁粉反应制得的格氏试剂反应，制得2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(1)。(苟远诚,王涛,黄莉莎,侯春,徐艳,马苏峰，一种2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3-(R)-基酯制备方法，中国专利申请号：201410004537.5，申请日：2014年1月6日。)，合成路线如下：在上述三种合成方法中第一种方法由2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(2)与R-3-羟基奎宁醇(3)在甲苯中缩合，得到2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(1)，收率只有40％，收率低；方法二和第三种方法在反应中使用了大量、昂贵的R-3-奎宁醇，造成2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(1)生产成本较高。综上所述，上述方法存在反应路线长、收率低和生产成本高等缺点，在大规模生产中成本相对较高。因此，研究开发新的合成路线，以降低生产成本，简化操作，具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯及其制备和应用，本专利技术缩短了本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种R‑2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸奎宁‑3‑基酯，其特征在于：所述化合物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯的制备方法，包括：(1)将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯、奎宁-3-醇和碱加入溶剂中，回流反应1-20h，分离提纯，制得2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯；其中2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯、奎宁-3-醇的摩尔比为1.0～2.0:1.0；2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯、奎宁-3-醇与溶剂的比例为1.0～2.0mol:1.0mol:800～1500mL；(2)将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯、拆分剂加入有机溶剂中，回流搅拌反应10min～10h，然后冷却，分离提纯，得到R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯手性酸盐，然后用碱中和，游离出产物即得R构型2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯；其中2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯和拆分剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0；其中R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯的结构式为：2.根据权利要求1所述的一种R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种；溶剂为甲苯，二甲苯、乙醚、异丙醚、四氢呋喃或二氧六环。3.根据权利要求1所述的一种R-2,2...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵圣印，安玉龙，王明，
申请(专利权)人：东华大学，上海方予健康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31