作为M3拮抗剂的奎宁环衍生物制造技术

单个对映体形式或其混合物形式的通式（Ⅰ）的奎宁环衍生物在生产药物中的应用，所述药物用于预防和治疗呼吸系统疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）、慢性支气管炎、咳嗽和肺气肿；其中：Ｒ↓［１］选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基；Ｒ↓［２］为任选地被取代的２－或３－噻吩基，或被取代的苯基；Ｒ↓［３］为（ＣＨ↓［２］）↓［１－４］－ＣＯＲ↓［４］或（ＣＨ↓［２］）↓［１－４］－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↓［４］，其中Ｒ↓［４］为任选地被取代的苯基或任选地被取代的２－或３－噻吩基；ｎ为０、１或２；Ｘ↑［－］为药学可接受的阴离子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗毒蕈碱剂，特别是涉及具有对毒蕈碱M3受体的充分选择性和长作用时间的奎宁环衍生物。专利技术背景乙酰胆碱毒蕈碱受体得到充分研究已经有相当长的一段时间，目前通常认为M3受体负责乙酰胆碱在肠道、膀胱和支气管的平滑肌中的收缩性作用。M3拮抗剂目前在治疗中用于诱导支气管扩张和抑制胃肠道活动性和膀胱收缩。然而，在上述提及的组织中，还存在有M2受体，因为M2受体在心肌平滑肌中占主要部分，为了避免对心肌的副作用，目前的研究集中在寻找选择性的M3拮抗剂。最近已经报道说，作为新一代抗毒蕈碱药物的第一药物的噻托溴铵具有“动力学选择性”的独特性能，其快速与M2受体解离而与M1和M3受体解离则非常缓慢。因此，对于通过一天一次吸入给药用于治疗呼吸系统疾病和特别是用于治疗炎症性或阻塞性气道疾病例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)有效的新的抗毒蕈碱药物来说，对M3受体的好的选择性以及与M3受体的缓慢解离其二者都被认为是重要的。包含奎宁环核的选择性M3拮抗剂披露在例如WO 02/00652、WO02/051841、WO 03/053966和WO 2004/000840中。特别地，WO 02/00652和WO 03/053966涉及奎宁环-氨基甲酸酯衍生物，其具有对人M3受体的亲合力和对M3受体优于对M2受体的亲合力。WO 02/051841和WO 2004/000840披露了抗毒蕈碱的奎宁环衍生-->物，其表现出对毒蕈碱M3受体的优于对M2受体的高的亲合力和选择性，并且，根据该专利技术人，其还在对豚鼠的支气管痉挛的试验中表现出支气管扩张活性，具有高的效力和长的作用时间，但是没有报道数据。因此，现有技术的毒蕈碱拮抗剂的主要特征在于它们对于M3受体优于对M2受体的选择性，并且尽管在WO 02/051841和WO2004/000840中还泛泛地声称该化合物具有支气管扩张活性和长的作用时间，但是没有予以证明。
技术实现思路
本专利技术涉及抗毒蕈碱剂的应用，特别是涉及单个对映体或其混合物形式的通式(I)的奎宁环衍生物在生产药物中的应用，所述药物用于预防和治疗呼吸系统疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、咳嗽和肺气肿其中：R1选自H、F、Cl、Br、I和(C1-C4)-烷基；R2为-2-或3-噻吩基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I和任选地被一个或多个F或OH取代的(C1-C4)-烷基；-被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH和任选地被一个或多个F或OH取代的(C1-C4)-烷基；R3为(CH2)1-4-COR4或(CH2)1-4-S(O)nR4，其中R4为-苯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、NH2、(C1-C5)-烷酰基氨基、(C1-C4)--->烷基、(C1-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷氧基羰基、任选地被取代的苯基或苯氧基；-2-或3-噻吩基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、NH2、(C1-C5)-烷酰基氨基、(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷氧基羰基、任选地被取代的苯基或苯氧基；n为0、1或2；X-为药学可接受的阴离子。本专利技术还涉及属于式(I)的单个对映体形式或其混合物形式的特定奎宁环衍生物，其本身是新颖的，并且表示为：式(Ic)其中R1，在2位或3位时，选自F、Cl、Br和I；R2为3，4，5-三氟苯基、3，4-二氟苯基、2-羟基苯基或4-羟基苯基；X-为药学可接受的阴离子；式(Ib)其中R1，在2位或3位时，选自F、Cl、Br和I；-->R2为3，4，5-三氟苯基或4-氟苯基；m为1或2；n为0、1或2；R5选自H、CN、F、Cl、Br、I和(C1-C4)-烷氧基；X-为药学可接受的阴离子；和式(Ia)其中R1，在2位或3位时，选自F、Cl、Br、I和(C1-C4)-烷基；R2选自2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3，4，5-三氟苯基或2，4，5-三氟苯基；R5选自H、CN、F、Cl、Br、I和(C1-C4)-烷氧基；X-为药学可接受的阴离子。此外，本专利技术涉及单个对映体形式或其混合物形式的通式(Ia)和/或(Ib)和/或(Ic)的奎宁环衍生物在生产药物中的应用，所述药物用于预防和治疗呼吸系统疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、咳嗽和肺气肿。另外，本专利技术涉及通过给予治疗有效量的式(I)和/或(Ia)和/或(Ib)和/或(Ic)的化合物来治疗呼吸系统疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、咳嗽和肺气肿的方法。专利技术详述现在发现，某些特定的奎宁环衍生物，除了对于M3毒蕈碱受体具有亲合力之外，由于它们的有效的和延长的与M3毒蕈碱受体的相互-->作用以及高的肺部保留，其还具有持久的支气管扩张活性。所述奎宁环衍生物为奎宁环氨基甲酸酯，其特征在于以下事实：氨基甲酸酯的氮原子被芳基烷基或杂芳基烷基取代，所述芳基烷基或杂芳基烷基选自任选地被取代的苯基甲基、2-或3-噻吩基甲基，并且奎宁环环的氮原子用苯基-羰基烷基、噻吩基-羰基烷基或苯基-硫烷基季铵化。因此，在第一实施方案中，本专利技术涉及通式(I)的奎宁环衍生物在生产药物中的应用，所述药物用于预防和治疗呼吸系统疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、咳嗽和肺气肿。其中：R1选自H、F、Cl、Br、I和(C1-C4)-烷基；R2为-2-或3-噻吩基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I和任选地被一个或多个F或OH取代的(C1-C4)-烷基；-被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH和任选地被一个或多个F或OH取代的(C1-C4)-烷基；R3为(CH2)1-4-COR4或(CH2)1-4-S(O)nR4，其中R4为-苯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、NH2、(C1-C5)-烷酰基氨基、(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷氧基羰基、任选地被取代的苯基或苯氧基；-2-或3-噻吩基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、NO2、CN、F、Cl、Br、I、NH2、(C1-C5)-烷酰基氨基、(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基硫、(C1-C4)-烷氧基羰基、任选地被取代的苯基或苯氧基；-->n为0、1或2.X-为药学可接受的阴离子，优选选自氯、溴、碘、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、乙二酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲烷磺酸根和对甲苯磺酸根，并且更优选选自氯、溴、甲酸根、三氟乙酸根或甲烷磺酸根。由于本专利技术的化合物在与氨基甲酸的氧结合的奎宁环碳上具有不对称碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
单个对映体形式或其混合物形式的式（Ⅰｃ）的奎宁环衍生物　＊＊＊　（Ⅰｃ）　其中　Ｒ↓［１］，在２位或３位时，选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ和Ｉ；　Ｒ↓［２］为３，４，５－三氟苯基、３，４－二氟苯基、２－羟基苯基或４－羟基苯基； 　Ｘ↑［－］为药学可接受的阴离子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2006-7-26 06117883.61.单个对映体形式或其混合物形式的式(Ic)的奎宁环衍生物其中R1，在2位或3位时，选自F、Cl、Br和I；R2为3，4，5-三氟苯基、3，4-二氟苯基、2-羟基苯基或4-羟基苯基；X-为药学可接受的阴离子。2.单个对映体形式或其混合物形式的式(Ib)的奎宁环衍生物其中R1，在2位或3位时，选自F、Cl、Br和I；R2为3，4，5-三氟苯基或4-氟苯基；m为1或2；n为0、1或2；R5选自H、CN、F、Cl、Br、I和(C1-C4)-烷氧基；X-为药学可接受的阴离子。3.单个对映体形式或其混合物形式的式(Ia)的奎宁环衍生物其中R1，在2位或3位时，选自F、Cl、Br、I和(C1-C4)-烷基；R2选自2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3，4，5-三氟苯基或2，4，5-三氟苯基；R5选自H、CN、F、Cl、Br、I和(C1-C4)-烷氧基；X-为药学可接受的阴离子。4.权利要求1到3中任一项的奎宁环衍生物，其中结合于氨基甲酸的氧的奎宁环碳为旋光性的并且为(R)构型。5.权利要求1到3中任一项的奎宁环衍生物，其中X-为选自氯、溴、碘、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、乙二酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲烷磺酸根和对甲苯磺酸根的阴离子。6.(3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)-氨基甲酰基氧基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物；(3R)-3-[2-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)-氨基甲酰基氧基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物；(3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)-氨基甲酰基氧基]-1-(2-氧代-2-(4-氟苯基)乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物；(3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)-氨基甲酰基氧基]-1-(2-(苯基硫烷基)乙基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物；(3R)-3-[(2-氟苯基)-(4-氟苄基)-氨基甲酰基氧基]-1-(苯基-硫烷基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物；(3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物；(3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟苄基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷氯化物。7.用于经肺给药的药物组合物，包括权利要求1到6中任一项的奎宁环衍生物和一种或多种药学可接受的赋形剂或载体。8.单个对映体形式或其混合物形式的通式(I)的奎宁环衍生物在生产药物中的应用，所述药物用于预防和治疗呼吸系统疾病例...

【专利技术属性】
技术研发人员：G阿玛利，A里兹，R帕塔奇尼，V塞纳奇，G威尔莱蒂，JL卡特纳卢兹，I马斯普马斯普，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]