本发明专利技术涉及一种核苷氨基磷酸酯类前药的冻干形式的药物组合物。本发明专利技术涉及一种包含化合物I或其药学可接受盐和β-环糊精衍生物的药物组合物，及其制备方法。本发明专利技术所提供的药物组合物还包含pH调节剂，当组合物中β-环糊精衍生物与化合物I的重量比为15~30:1，并且所述药物组合物在水溶液具有的pH为4.0~8.0时，所述组合物稳定性好，溶解度显著提高，并且溶血活性明显降低；本发明专利技术提供的药物组合物在提高化合物I注射剂的安全性也有重要意义，经济和社会效益巨大。
Pharmaceutical compositions of lyophilized forms of nucleoside amino phosphate prodrugs
The present invention relates to a pharmaceutical composition of lyophilized form of nucleoside amino phosphate precursor. The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a beta cyclodextrin derivative, and a process for its preparation. Pharmaceutical composition provided by the invention also includes a pH regulator, when the composition of beta cyclodextrin derivatives and compounds I weight ratio was 15~30:1, and the pharmaceutical composition is in aqueous solution of pH was 4.0~8.0, the composition has good stability, solubility increased significantly, and the hemolytic activity decreased significantly; the invention provides pharmaceutical compositions in improving the safety of compound I injection is also important, huge economic and social benefits.
【技术实现步骤摘要】
核苷氨基磷酸酯类前药的冻干形式的药物组合物
本专利技术涉及一种核苷氨基磷酸酯类前药的冻干形式的药物组合物。更具体的，本专利技术涉及包含核苷氨基磷酸酯类前药或其药学上可接受盐，以及β-环糊精衍生物的冻干形式的药物组合物。
技术介绍
NUC-1031是吉西他滨前药，由NuCanaBioMed公司开发，目前处于临床II期，用于治疗晚期实体瘤，胰腺癌，乳腺癌等癌症。NUC-1031的CAS为840506-29-8，具有如下式所示的结构：，化合物I是NUC-1031手性P的单一异构体，具有如下结构：。WO2014076490A1公开了以下制备NUC-1031的方法，，将3’-Boc保护的吉西他滨（100mg）与2mol当量的苯基（苄基-L丙氨酸）氯代磷酸酯（150mg）反应，并以0.5mol当量的三（乙酰丙酮）铁（III）（56mg）作为催化剂，1.5mol当量的DIPEA(55μL)作为碱，10mlTHF作为反应溶剂，氮气保护下，室温反应24小时，收率45%，其中异构体Rp:Sp=3:1。题目为ApplicationofProTideTechnologytoGemcitabine:ASuccessfulApproachtoOvercometheKeyCancerResistanceMechanismsLeadstoaNewAgent(NUC-1031)inClinicalDevelopment（JournalofMedicinalChemistry，Volume57，Issue4，Pages1531-1542）的文献报道了下式化合物5f以二氯甲烷为溶剂，在TFA存在下脱去羟基保护，最后通过硅胶柱纯化制备NUC-1031的方法，收率70%，其中异构体的含量分别为48%，52%。本专利技术人通过大量研究工作发现，化合物I与NUC-1031相比，对BxPC-3、MIAPaca-2和OVCAR-3肿瘤细胞均表现出相对较强的细胞毒性作用，IC50值约在0.01nM~0.05nM之间；其在体外对肿瘤细胞增殖活性抑制作用约为NUC-1031手性P为R构型的化合物的10倍；药代动力学评价结果显示，化合物I在瘤组织活性代谢产物dFdCTP浓度显著高于NUC-1031手性P为R构型的化合物。由于化合物I及其盐一般对光、热、湿度、酸等不稳定，并且水溶性差，口服生物利用度低，然而通过制备化合物I或其药学上可接受盐与β-环糊精或其衍生物的药物组合物来提供化合物I的溶解度，增加药物稳定性，减少毒副作用，提高患者顺应性的方法目前没有相关研究报道。因此需要开发稳定的能满足临床用药需要的该化合物或其盐的药物组合物，为临床用药提供更多的选择。天然的环糊精衍生物（CDs）是一系列环状低聚糖的总称，通常含有6~12个D-吡喃葡萄糖单元，各葡萄糖单元均以α-（1-4）糖苷键结合成环。这些环状吡喃糖分子形成一个亲脂性内腔(Cavity)和一个亲水性外表面（T.Loftsson,M.Masson,Theeffectsofwater-solublepolymersoncyclodextrinsandcyclodextrinsolubilizationofdrugs,J.DrugDel.Sci.Technol.14，2004年，第35–43页）。其增加水溶性的特性可以解释为亲脂性药物与其内腔形成复合物的动力学包含机制，以及通过药物-环糊精聚合物作用实现。环糊精及其衍生物是一种低毒安全有效的药物增溶剂，不仅水溶性高，对热稳定，且对肾无毒，对肌肉和粘膜无刺激，用环糊精及其衍射物包合的药物，可增加药物水溶性，提高药物稳定性和生物利用度，减少不良反应。除此以外环糊精还能够使液态药物固体化，改变药物的不良气味、减少药物挥发损失、放置制剂中的药物-药物、药物-赋形剂或辅料的相互作用。目前开发研究的环糊精衍生物已达数百种之多。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供了一种包含化合物I或其药学可接受盐的药物组合物，所述组合物稳定性好，做成注射剂后，溶解性好。具体的，本专利技术提供了一种药物组合物，所述组合物包含作为有效成分的化合物I，，或其药学上可接受的盐，和β-环糊精衍生物，其中，β-环糊精衍生物与化合物I的重量比为15~30:1；在另一实施方式中，优选所述药物组合物中，β-环糊精衍生物与化合物I的重量比为20~25:1；更优选所述药物组合物中，β-环糊精衍生物与化合物I的重量比为20:1；上述药物组合物中，优选，所述β-环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）、羟丁烯基-β-环糊精（HBen-β-CD）或磺丁基醚-β-环糊精（SEB-β-CD）。特别适宜的β-环糊精衍生物包括磺丁基醚(SBE)环糊精如SBE-1-β-环糊精、SBE-4-β-环糊精和SBE-7-β-环糊精，其中1、4和7标号表示环糊精的平均取代度/修饰度（可获自OverlandPark的CyDexInc.，KSUSA）。Captisol（磺丁基醚-β-环糊精的商品名），由CyDexPhaarmaceuticals,Inc.,Lenexa,KS销售，CAS：182410-00-0，名称：磺丁基醚-β-环糊精（SBE-β-CD）钠盐。如本文所用的术语“取代度/修饰度”当它涉及环糊精衍生物时指每个环糊精分子的OR基团总数。可以理解，可市售获得的环糊精衍生物实际上含有具有不同取代度/修饰度的各个环糊精分子。例如，平均取代度为3的羟丙基β-环糊精仍然含有约5%量的非衍生的β-环糊精，而平均取代度约为5的羟丙基β-环糊精含有在约1%以下量的非衍生的β-环糊精。因此术语“平均取代度/修饰度”涉及给定环糊精衍生物的各个取代/改性环糊精分子的平均统计分布。进一步的，上述药物组合物还包含pH调节剂，特定的pH调节剂包括但不限于缓冲溶剂、酸和碱。在一些实施方案中，所述药物组合在水溶液中具有的pH为约4.0~8.0。在多项实施方案中，所述药物组合在水溶液中具有的pH为约5.0~7.0。在一些实施方案中，溶液pH为约6.5。在本专利技术的另一优选实施方式中，所述药物组合物包含作为有效成分的化合物I或其药学上可接受的盐，和磺丁基醚-β-环糊精，其中，磺丁基醚-β-环糊精与化合物I的重量比为20:1。进一步的，上述药物组合物为冻干粉针剂。一种上述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将β-环糊精衍生物加入注射用水中，搅拌溶解，然后加入化合物I或其药学上可接受的盐，搅拌至全部溶解，用盐酸和/或氢氧化钠调节溶液pH值至4.0~8.0之间，加水定容，过滤，灌装，干燥。优选所述干燥方法为喷雾干燥或冷冻干燥。本专利技术另一方面，还提供了一种注射剂，其是通过将上述药用组合物溶于等渗氯化钠、葡萄糖溶液或葡萄糖氯化钠注射液中制备得到。在本专利技术药物组合物中，相应于一重量份的所述化合物I或其药学上可接受盐的所述β-环糊精衍生物至少是足够的。所述的增溶剂也可以用作稳定剂、载体或赋形剂。因此β-环糊精衍生物的用量不具有特定的上限，可以根据一个单位剂量的所述化合物，考虑所述组合物的重量或体积等来确定该用量。优选地，相对于一重量份的所述化合物I或其药学上可接受盐的所述β-环糊精衍生物，优选15~30重量份，更有选20~25重量份，最优选20重量份。本专利技术的优点在于，制本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，所述组合物包含作为有效成分的化合物I：
【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，所述组合物包含作为有效成分的化合物I：或其药学上可接受的盐，和β-环糊精衍生物，其特征在于，β-环糊精衍生物与化合物I的重量比为15~30:1；所述β-环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）、羟丁烯基-β-环糊精（HBen-β-CD）、磺丁基醚-β-环糊精（SEB-β-CD）、羟乙基-β-环糊精中的一中或者任何几种的混合物。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述β-环糊精衍生物选自磺丁基醚-β-环糊精，并且，磺丁基醚-β-环糊精与化合物I的重量比为20:1。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，还包含pH调节剂。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合在水溶液中具有的pH为约4...
【专利技术属性】
技术研发人员：袁建栋，吴洪升，孙占莉，
申请(专利权)人：博瑞生物医药苏州股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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