炔基取代的核苷氨基磷酸酯制造技术

本发明专利技术公开了一种核苷氨基磷酸酯类化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，用于治疗HCV病毒感染引起的疾病，其中取代基R1、R2、R3、R4如说明书中所定义。本发明专利技术还公开了包括所示式(Ⅰ)化合物的制备方法、药物组合物，以及这些化合物在治疗HCV感染方面的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化学领域，具体涉及带有炔基的核苷氨基磷酸酯类化合物、含有该核苷氨基磷酸酯类化合物的组合物，以及这些化合物单独或与其他用于治疗HCV感染的抗病毒剂联合用于治疗病毒性疾病的药物的用途。这些化合物可用于治疗哺乳动物的丙型肝炎感染。
技术介绍
丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。丙型肝炎属于传染性肝炎，主要通过血液、性生活、母婴垂直传播，如通过献血和血液制品进行传播，女性在分娩过程中将丙肝病毒传染给婴儿等。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。而且，由于丙型肝炎的缓慢进展，现存的感染人群在数十年内将继续呈现出一种严重的医疗和经济负担。未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。但是非常遗憾的是医学界目前尚未研制出有效预防丙肝的疫苗。因为丙肝病毒是RNA病毒，极易变异，研制疫苗的难度很大，因为除了人和黑猩猩以外，其他动物都不会患上丙肝，因此疫苗研制难以找到动物模型，所以惟一的有效的处理方式是高危人群及早做丙肝抗体检测，及早发现疾病并积极治疗。抗病毒治疗目前得到公认的最有效的方案是：长效干扰素PEG-IFNα联合应用利巴韦林，也是现在EASL已批准的慢性丙型病毒性肝炎治疗的标准方案(SOC)。聚乙二醇(PEG)干扰素α(PEG-IFNα)是在IFNα分子上交联无活性、无毒性的PEG分子，延缓IFNα注射后的吸收和体内清除过程，其半衰期较长，每周1次给药即可维持有效血药浓度。但是，这种联合疗法除对HCV基因型1的有限功效外，在很多患者中具有明显的副作用并且难以忍受。主要的副作用包括流感症状、消化系统反应、骨髓抑制、脱发、诱发自身免疫性疾病和精神系统症状等。因此，丙肝患者需要一种更有效、方便且更好耐受的药物或疗法。HCV是具有呈球形包膜的正单链RNA病毒。HCV基因组为单股正链RNA，全长约9500个碱基。其基因组分为结构区和非结构区。结构区包括核心蛋白区(C)和两个包膜蛋白区(E1、E2)，分别编码核心蛋白和包膜蛋白。非结构蛋白区包括NS2、NS3、NS4和NS5区，编码功能蛋白，如蛋白酶(NS2、NS3和NS4A区)，螺旋酶(NS3)以及依赖RNA的RNA多聚酶(NS5B区)。虽然非结构蛋白不是病毒颗粒的组成部分，但在病毒复制中起到非常重要的作用。非结构蛋白(NS)提供病毒复制的催化作用，NS3蛋白酶释放出多聚蛋白链RNA依赖性聚合酶NS5B。NS5B是从单链病毒RNA合成双链RNA所必需的聚合酶，是HCV复制复合体中的重要组成部分。HCVNS5B聚合酶具有抑制HCVRNA形成的作用，对HCV特异性抗病毒药物的开发具有重要意义。核苷类似物可与核苷酸竞争结合于NS5B聚合酶，并导致聚合酶合成的链终止，进而抑制HCVRNA的形成。目前作为NS5B聚合酶抑制剂的核苷类似物都是非天然的产物。为了起链终止剂的作用，核苷类似物必须被细胞摄取并在体内转化为三磷酸酯以竞争聚合酶核苷酸结合部位。核苷三磷酸酯的这种转化通常由细胞激酶介导，该细胞激酶对潜在的核苷聚合酶抑制剂的结构提出额外要求。此外，核苷类似物较差的理化性质和药代动力学性质也限制了其在人体消化系统的吸收以及靶组织或细胞的摄取。为了改善核苷类似物的性质，提高其吸收和转运的能力，本专利合成了一种核苷磷酸酯类的前药，并且在此前药中引入炔基，使其在人体内吸收和转运的过程中具有更好的稳定性和安全性。
技术实现思路
本专利技术公开了一种核苷氨基磷酸酯类化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶，用于治疗HCV病毒感染引起的疾病，其结构可用以下通式Ⅰ表示：其中R1a是氢，烷基，苯基，所述的烷基或苯基可以被任意地卤素、羟基、氨基取代；R1b、R1c分别选自氢，烷基，苯基；R2选自H，C1-C6的烷基，被氨基，羟基，取代的烷基；R3是芳基或被卤素、羟基、C1-C6的烷基、烷氧基、硝基取代的芳基；R4是氢或卤素。本专利技术所述化合物(Ⅰ)优选自：式I化合物具有数个手性中心，在本专利技术中作为特定立体异构体呈现。它还适用于制备式I化合物中使用的某些中间体，所述中间体可包含一或多个手性中心。但是，式I化合物或其制备中使用的可具有至少一个手性中心的任何中间体可包含少量的其它立体异构体，即具有一或多个不对称中心上不同手性的立体异构体。手性还可以存在于取代基上，例如在R1，或带有R3和R4的碳(其中R3和R4不同)或磷原子。磷中心可以RP或SP或者这些立体异构体的混合物(包括外消旋物)形式存在，也可存在由手性磷中心和手性碳原子引起的非对映异构体。各手性中心的绝对构型可使用本领域已知的方法测定，例如X-射线衍射法或NMR和/或通过由已知立体化学的原料推断。本专利技术所述化合物和中间体的纯立体化学异构形式可通过应用本领域已知的程序获得。例如，可通过用光学活性的酸或碱选择性结晶其非对映体盐来使各对映体彼此分离。其实例为酒石酸、二苄酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，对映体可通过使用手型固定相的色谱技术拆分。所述纯的立体化学异构形式还可由对应的纯立体化学异构体形式的适当原料衍生，前提是反应立体有择地进行。优选地，如果要求一种特定的立体异构体，则所述化合物通过立体有择地制备方法合成。这些方法将有利地使用对映体纯的原料。式I化合物的非对映体外消旋物可通过常规方法分别获得。可有利地使用的适合的物理拆分方法是，例如选择结晶法和色谱法，例如柱色谱法。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。所有立体异构体均属于本发明的范围。本专利技术的化合物的单独立体异构体可基本上不含其它异构体或可以混合成例如外消旋体，或者与所有其它的立体异构体混合。术语“盐”是指本专利技术所述的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸可选自：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式Ⅰ所表示的核苷氨基磷酸酯类化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶：其中R1a是氢，烷基，苯基，所述的烷基或苯基可以任意地被卤素、羟基、氨基取代；R1b、R1c分别选自氢，烷基，苯基；R2选自H，C1‑C6的烷基，被氨基，羟基，取代的烷基；R3是芳基或被卤素、羟基、C1‑C6的烷基、烷氧基、硝基取代的芳基；R4是氢或卤素。

【技术特征摘要】
1.一种通式Ⅰ所表示的核苷氨基磷酸酯类化合物及其立体异构体、盐、水
合物、溶剂合物或结晶：
其中
R1a是氢，烷基，苯基，所述的烷基或苯基可以任意地被卤素、羟基、氨
基取代；
R1b、R1c分别选自氢，烷基，苯基；
R2选自H，C1-C6的烷基，被氨基，羟基，取代的烷基；
R3是芳基或被卤素、羟基、C1-C6的烷基、烷氧基、硝基取代的芳基；
R4是氢或卤素。
2.根据权利要求1的所述化合物，其中
R1a是氢，异丙基，苯基，3,5-二三氟甲基苯基，羟甲基，二乙胺基甲基；
R1b、R1c分别选自氢，甲基，乙基，丙基，3-甲基丙基，苯基；
R2选自H，甲基，异丙基，羟甲基，苄基，2-甲硫基乙基，3-胍基丙基；
R3是苯基，被卤素、甲基、乙基、甲氧基、硝基取代的苯基，萘基；
R4是氢或氟。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：王建平，王建国，
申请(专利权)人：浙江大德药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33