具有多重模式抗疼痛活性的1-氧杂-4,9-二氮杂螺十一烷化合物的酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有针对西格马(σ)受体及μ‑类鸦片受体的双重药理学活性的化合物，并且更具体地，涉及具有此药理学活性的二氮杂螺十一烷化合物，此类化合物的制备方法，包含它们的药物组合物，及它们在疗法，具体地，治疗疼痛中的用途。(对于式1而言)其中Y为(式2)或(式3)·n为1或2；·q为1、2、3、4、5或6；·X为键、‑C(O)O‑、‑C(O)NR8‑、‑C(O)‑、‑O‑或‑C(R4R4·)‑；·R1为C(O)R5或S(O)2R5。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有针对西格马(σ)受体及μ-类鸦片受体(μ-opiodreceptor，MOR或μ-类鸦片)的双重药理学活性的化合物，并且更具体地，涉及具有此药理学活性的二氮杂螺十一烷衍生物；此类化合物的制备方法；包含它们的药物组合物；及它们在疗法，具体地，治疗疼痛中的用途。
技术介绍
疼痛的充分管理成为一项重要挑战，因为当前可用治疗在许多情况下仅提供不大的改善，使得许多患者未得到缓解[TurkDC,WilsonHD,CahanaA.Treatmentofchronicnon-cancerpain.Lancet377,2226-2235(2011)]。疼痛影响大部分群体，具有约20％的估计患病率且其发病率，尤其在慢性疼痛的情况下，由于群体老化而增加。此外，疼痛与共病，诸如抑郁、焦虑及失眠明显相关，它引起重要的生产力损失及社会经济负担[GoldbergDS,McGeeSJ.Painasaglobalpublichealthpriority.BMCPublicHealth.11,770(2011)]。现有疼痛疗法包括非甾体消炎药(NSAID)、类鸦片激动剂、钙离子通道阻断剂及抗抑郁剂，但它们在它们的安全率方面远非最佳。它们全部展示有限的疗效及一系列妨碍它们尤其在慢性调控中的用途的副作用。如先前所提及，存在很少的可用于疼痛治疗的治疗类别，且类鸦片为当中最有效的，尤其当处理严重疼痛状态时。它们经由三种不同类型的类鸦片受体(μ、κ及γ)起作用，该受体为跨膜G蛋白质结合受体(G-proteincoupledreceptor，GPCR)。主要的止痛作用仍然归因于μ-类鸦片受体(MOR)的活化。然而，MOR激动剂的一般给予由于它们的重要副作用(诸如便秘、呼吸抑制、耐受性、呕吐及生理依赖性)而受限制[Meldrum,M.L.(编).OpioidsandPainRelief:AHistoricalPerspective.ProgressinPainResearchandManagement,第25卷.IASP出版,Seattle,2003]。此外，MOR激动剂用于慢性疼痛治疗并非最佳，如由吗啡针对慢性疼痛病状的有效性降低所指示。与其针对急性疼痛的高效力相比，对于神经性或发炎性病因的慢性疼痛病状，这尤其得到证实。慢性疼痛可引起MOR下调的发现可提供吗啡在长期治疗设定中的功效相对不足的分子依据[Dickenson,A.H.,Suzuki,R.Opioidsinneuropathicpain:Cluesfromanimalstudies.EurJPain9,113-6(2005)]。此外，延长吗啡治疗可能导致对其止痛作用的耐受性，最可能归因于治疗诱导的MOR下调、内化及其他调节机制。因此，长期治疗可能导致剂量实质性增加，以便维持临床上令人满意的疼痛缓解，但MOR激动剂的窄治疗窗最终导致不可接受的副作用及不良患者顺应性。σ-1(σ1)受体在35年前被发现且首先分配至类鸦片家族的新颖亚型，但随后且基于SKF-10,047的对映异构体的研究，确立其独立的性质。σ1受体与止痛的第一联系由Chien及Pasternak建立[ChienCC,PasternakGW.Sigmaantagonistspotentiateopioidanalgesiainrats.Neurosci.Lett.190,137-9(1995)]，其将σ1受体描述为内源性抗类鸦片系统，基于σ1受体激动剂抵消类鸦片受体介导的止痛，而诸如氟哌啶醇的σ1受体拮抗剂使其增效的发现。许多其他临床前证据表明σ1受体在疼痛治疗中的明显作用[ZamanilloD,RomeroL,MerlosM,VelaJM.Sigma1receptor:Anewtherapeutictargetforpain.Eur.J.Pharmacol,716,78-93(2013)]。不展示明显表现型且感知一般感官刺激的σ1受体基因剔除小鼠的出现为此尝试的关键里程碑。在生理条件中，发现σ1受体基因剔除小鼠对机械及热刺激的反应无法与野生型小鼠区分，但当开始过敏时，σ1受体基因剔除小鼠展示具有比野生型小鼠高得多的对出现疼痛行为的耐受性。因此，在σ1受体基因剔除小鼠中，辣椒碱不诱导机械过敏，两个阶段的福尔马林诱导的疼痛减少，且冷过敏及机械过敏在部分坐骨神经结扎后或在用太平洋紫杉醇治疗后急剧衰减，其为神经性疼痛的模型。许多这些作用中的许多借由使用σ1受体拮抗剂来确认且导致一种化合物S1RA进展至用于不同疼痛状态治疗的临床试验中。化合物S1RA实质性减少神经性疼痛及神经损伤后的快感缺乏状态(即神经性疼痛病状)且如操作性自我给予模式中所证明，神经受损的小鼠而非假手术小鼠习得操作性响应以便获得该化合物(大概使得疼痛缓解)，表明σ1受体拮抗缓解神经性疼痛还解决与疼痛状态相关的一些共病(即快感缺乏，抑郁症的核心症状)。疼痛实际上为多重模式，因为在几乎全部疼痛状态中，涉及若干介体、信号传导路径及分子机制。因此，单模式疗法无法提供完全疼痛缓解。当前，组合现有疗法为常见临床实践且在临床研究中引导许多作用以评估可使用的药物的最佳组合[MaoJ,GoldMS,BackonjaM.Combinationdrugtherapyforchronicpain:acallformoreclinicalstudies.J.Pain12,157-166(2011)]。因此，存在对满足此未满足的医学需要的创新治疗剂的迫切需要。如先前所提及，类鸦片为当中最有效的镇痛剂，但其亦造成多种严重限制其使用的副作用。因此，仍需要寻找在疼痛治疗中具有替代或改良药理学活性、两者皆有效且展示所需选择性、及具有良好“可用药性”特性(即与给予、分布、代谢及排泄相关的良好医药特性)的化合物。因此，技术问题可由此规划为寻找在疼痛治疗中具有替代或改良药理学活性的化合物。鉴于目前可用疗法及临床实践的现有结果，本专利技术借由组合成以结合于疼痛治疗相关的两个不同受体的单个化合物来提供解决方案。此主要借由提供结合于μ-类鸦片受体及σ1受体的本专利技术化合物来实现。
技术实现思路
在本专利技术中，鉴别具有针对西格马(σ)受体及μ-类鸦片受体的双重药理学活性的结构上独特的二氮杂螺十一烷衍生物家族，从而借由提供此类双重化合物解决以上鉴别替代或改良疼痛治疗的问题。在一个方面中，本专利技术涉及具有结合于σ1受体及μ-类鸦片受体的双重活性的化合物，其用于疼痛治疗。由于本专利技术旨在提供充当σ1受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物或化学相关系列化合物，若化合物对两种受体具有以Ki表示的优选<1000nM，更优选<500nM，甚至更优选<100nM的结合，则其为极优选实施例。在一个主要方面中，本专利技术涉及通式(I)化合物，其中R1、R2、R10、R10'、X、Y及n如以下详细描述中所定义。具体实施方式本专利技术涉及结构上独特的二氮杂螺十一烷衍生物的家族，其具有针对西格马(σ)受体及μ-类鸦片受体的双重药理学活性，从而借由提供此类双重化合物解决以上鉴别替代或改良疼痛治疗的问题。在一个方面中，本专利技术涉及具有结合于σ1受体及μ-类鸦片受体的双重活性的化合物，其用于疼痛治疗。由于本专利技术旨在提供充当σ1受体及本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)的化合物，其中Y为或n为1或2；q为1、2、3、4、5或6；X为键、‑C(O)O‑、‑C(O)NR8‑、‑C(O)‑、‑O‑或‑C(R4R4')‑；R1为C(O)R5或S(O)2R5；R2为经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂环基；其中环烷基、芳基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：卤素、‑R9、‑OR9、‑NO2、‑NR9R9”'、NR9C(O)R9'、‑NR9S(O)2R9'、‑S(O)2NR9R9'、‑NR9C(O)NR9'R9”、‑SR9、‑S(O)R9、S(O)2R9、‑CN、卤烷基、卤烷氧基、‑C(O)OR9、‑C(O)NR9R9'、＝O、‑OCH2CH2OH、‑NR9S(O)2NR9'R9”；R3及R3'独立地选自氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基环烷基、经取代或未经取代的烷基杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的烷基芳基，其中环烷基、杂环基或芳基若经取代则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自卤素、‑R9及‑OR9的取代基取代；R4为氢、‑OR8、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、‑C(O)OR9、‑C(O)NR9R9'、‑NR9C(O)R9'、‑NR9R9”'、未经取代的杂环基、未经取代的芳基及未经取代的环烷基；R4'为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基或经取代或未经取代的C2‑6炔基；R5为经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基芳基、经取代或未经取代的烷基杂环基及经取代或未经取代的烷基环烷基、‑NR8R8'，其中所述环烷基、芳基或杂环基若经取代则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：卤素、‑R9、‑OR9、‑NO2、‑NR9R9”'、‑NR9C(O)R9'、‑NR9S(O)2R9'、‑S(O)2NR9R9'、‑NR9C(O)NR9'R9”、‑SR9、‑S(O)R9、‑S(O)2R9、‑CN、卤烷基、卤烷氧基、‑C(O)OR9及‑C(O)NR9R9'；R6、R6'、R7及R7'独立地选自氢、卤素、‑OR9、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、未经取代的杂环基、未经取代的芳基及未经取代的环烷基；R8及R8'独立地选自氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基及经取代或未经取代的杂环基，其中环烷基、芳基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：卤素、‑R9、‑OR9、‑NO2、‑NR9R9”'、NR9C(O)R9'、‑NR9S(O)2R9'、‑S(O)2NR9R9'、‑NR9C(O)NR9'R9”、‑SR9、‑S(O)R9、‑S(O)2R9、‑CN、‑卤烷基及卤烷氧基；R9、R9'及R9”独立地选自氢、未经取代的C1‑6烷基、未经取代的C2‑6烯基、未经取代的C2‑6炔基，而R9”'选自氢、未经取代的C1‑6烷基、未经取代的C2‑6烯基、未经取代的C2‑6炔基及‑Boc；R10及R10'独立地选自氢、卤素、‑OR9、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的‑O‑C1‑6烷基、经取代或未经取代的‑O‑C2‑6烯基或经取代或未经取代的‑O‑C2‑6炔基；其中若关于R2、R3、R3'、R4、R4'、R5、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'、R10及R10'定义，烷基、烯基或炔基部分未经取代或经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、‑OR9、‑SR9、‑CN、‑卤烷基、‑卤烷氧基及‑NR9R9”'；任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐或其对应溶剂合物，以下条件适用：当Y为其中R3及R3'为氢，R1为C(O)R5且‑(CH2)n‑X‑R2为烷基时，则所述烷基含有6个或更少的C原子；及当Y为其中R3及R3'为氢，R1为C(O)R5且X不为‑C(R4R4')‑时，则n将为2；排除以下化...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.02 EP 14382208.81.一种通式(I)的化合物，其中Y为或n为1或2；q为1、2、3、4、5或6；X为键、-C(O)O-、-C(O)NR8-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-；R1为C(O)R5或S(O)2R5；R2为经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂环基；其中环烷基、芳基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：卤素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9”'、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9”、-SR9、-S(O)R9、S(O)2R9、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、＝O、-OCH2CH2OH、-NR9S(O)2NR9'R9”；R3及R3'独立地选自氢、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基环烷基、经取代或未经取代的烷基杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的烷基芳基，其中环烷基、杂环基或芳基若经取代则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自卤素、-R9及-OR9的取代基取代；R4为氢、-OR8、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、-NR9C(O)R9'、-NR9R9”'、未经取代的杂环基、未经取代的芳基及未经取代的环烷基；R4'为氢或经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基或经取代或未经取代的C2-6炔基；R5为经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基芳基、经取代或未经取代的烷基杂环基及经取代或未经取代的烷基环烷基、-NR8R8'，其中所述环烷基、芳基或杂环基若经取代则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：卤素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9”'、-NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9”、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OR9及-C(O)NR9R9'；R6、R6'、R7及R7'独立地选自氢、卤素、-OR9、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、未经取代的杂环基、未经取代的芳基及未经取代的环烷基；R8及R8'独立地选自氢、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基及经取代或未经取代的杂环基，其中环烷基、芳基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：卤素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9”'、NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9”、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、-卤烷基及卤烷氧基；R9、R9'及R9”独立地选自氢、未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基、未经取代的C2-6炔基，而R9”'选自氢、未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基、未经取代的C2-6炔基及-Boc；R10及R10'独立地选自氢、卤素、-OR9、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的-O-C1-6烷基、经取代或未经取代的-O-C2-6烯基或经取代或未经取代的-O-C2-6炔基；其中若关于R2、R3、R3'、R4、R4'、R5、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'、R10及R10'定义，烷基、烯基或炔基部分未经取代或经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OR9、-SR9、-CN、-卤烷基、-卤烷氧基及-NR9R9”'；任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐或其对应溶剂合物，以下条件适用：当Y为其中R3及R3'为氢，R1为C(O)R5且-(CH2)n-X-R2为烷基时，则所述烷基含有6个或更少的C原子；及当Y为其中R3及R3'为氢，R1为C(O)R5且X不为-C(R4R4')-时，则n将为2；排除以下化合物：2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3及R3'独立地选自氢、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、以及经取代或未经取代的环烷基，其中环烷基若经取代，则经选自卤素、-R9及-OR9的取代基取代；和/或R4为氢、-OR8、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、-NR9C(O)R9'、-NR9R9”'；任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2为经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂环基；其中环烷基、芳基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：卤素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9”'、NR9C(O)R9'、NR9SO2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9”、-SR9、-S(O)R9、S(O)2R9、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OR9、-C(O)NR9R9'、＝O、-OCH2CH2OH、-NR9S(O)2NR9'R9”；R9、R9'及R9”独立地选自氢、未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基、未经取代的C2-6炔基，而R9”'选自氢、未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基、未经取代的C2-6炔基及-Boc；其中所述芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为萘基及苯基；更优选为苯基；和/或所述杂环基为一个或多个饱和或不饱和环，其中至少一个环在所述环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为一个或两个饱和或不饱和环，其中至少一个环在所述环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二噁烷、咔唑及喹唑啉，更优选杂环为吡啶、哌啶、噻唑、吗啉，和/或所述C1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、异丙基或2-甲基丙基，更优选所述C1-6烷基为异丙基；和/或所述C2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；和/或所述C2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；和/或所述环烷基为C3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选为C3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选为C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。4.根据权利要求1至3所述的化合物，其中R3及R3'独立地选自氢、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基环烷基、经取代或未经取代的烷基杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的烷基芳基，其中环烷基、杂环基或芳基若经取代则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自卤素、-R9及-OR9的取代基取代；R9、R9'及R9”独立地选自氢、未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基、未经取代的C2-6炔基，而R9”'选自氢、未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基、未经取代的C2-6炔基及-Boc；其中所述芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为萘基及苯基；更优选为苯基；和/或所述杂环基为一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在所述环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在所述环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二噁烷、咔唑及喹唑啉，和/或所述烷基为C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；优选所述烷基为甲基，和/或所述C1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基；优选所述C1-6烷基为甲基或异丙基，和/或所述C2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；和/或所述C2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；和/或所述环烷基为C3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选为C3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选为C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；更优选所述环烷基为环丙基；或优选地R3及R3'独立地选自氢或未经取代的C1-6烷基；任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。5.根据权利要求1至4所述的化合物，其中X为键、-C(O)O-、-C(O)NR8-、-C(O)-、-O-或-C(R4R4')-，其中R4为氢、-OR8、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、-COOR9、-CONR9R9'、-NR9COR9'、-NR9R9”'；R4'为氢或经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基或经取代或未经取代的C2-6炔基；R8及R8'独立地选自氢、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基及经取代或未经取代的杂环基，R9、R9'及R9”独立地选自氢、未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基、未经取代的C2-6炔基，而R9”'选自氢、未经取代的C1-6烷基、未经取代的C2-6烯基、未经取代的C2-6炔基及-Boc；且其中所述芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为萘基及苯基；更优选为苯基；和/或所述杂环基为一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在所述环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为具有一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在所述环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二噁烷、咔唑及喹唑啉，所述C1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基；和/或所述C2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；和/或所述C2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。6.根据权利要求1至5所述的化合物，其中R5为经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基芳基、经取代或未经取代的烷基杂环基及经取代或未经取代的烷基环烷基、-NR8R8'，其中所述环烷基、芳基或杂环基若经取代则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：卤素、-R9、-OR9、-NO2、-NR9R9”'、-NR9C(O)R9'、-NR9S(O)2R9'、-S(O)2NR9R9'、-NR9C(O)NR9'R9”、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OR9及-C(O)NR9R9'；R8及R8'独立地选自氢、经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C2-6烯基、经取代或未经取代的C2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基及经取代或未经取代的杂环基；R9、R9'及R9”独立地...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽娜·维吉尔利贝尔纳多，莫妮卡·阿隆索哈尔马，卡洛斯·阿莱格雷特莫利纳，卡门·阿尔曼萨罗萨莱斯，拉蒙·梅尔塞维达尔，
申请(专利权)人：埃斯蒂文博士实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES