作为制造技术

本发明专利技术涉及抑制

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为DDR1和DDR2抑制剂的吲哚啉衍生物


[0001]本专利技术涉及抑制盘状结构域受体
(Discoidin Domain Receptor)
的化合物
(DDR
抑制剂
)、
制备这样的化合物的方法
、
含有它们的药物组合物及其治疗用途
。
本专利技术的化合物可以用于例如与
DDR
机制相关的许多障碍的治疗中
。

技术介绍

[0002]盘状结构域受体
(DDR)
是
I
型跨膜受体酪氨酸激酶
(RTK)。DDR
家族包括两种不同的成员：
DDR1
和
DDR2。
[0003]在
RTK
超家族的其他成员之中，
DDR
是独特的受体，因为
DDR
被胶原活化，而
RTK
超家族的其他成员典型地被可溶性肽样生长因子活化
(
参见
Vogel,W.(1997)Mol.Cell 1,13
‑
23
；
Shrivastava A.Mol Cell.1997
；
1:25
‑
34.)。
此外，
DDR
是不寻常的
RTK
，也因为它们形成非共价连接的非配体依赖性的稳定二聚体
(
参见
Noordeen,N.A.(2006)J.Biol.Chem.281,22744
‑
22751
；
Mihai C.J Mol Biol.2009
；
385:432
‑
445)。
[0004]DDR1
亚家族由五种膜锚定同种型组成，并且
DDR2
亚家族由单一蛋白质表示
。
这五种
DDR1
同种型都共同具有细胞外和跨膜结构域，但在细胞质区不同
(
参见
Valiathan,R.R.(2012)Cancer Metastasis Rev.31,295
‑
321
；
Alves,F.(2001)FASEB J.15,1321
‑
1323)。
[0005]已发现
DDR
受体家族涉及一系列纤维化疾病，诸如肺纤维化，并且特别是特发性肺纤维化
(IPF)。Vogel
博士的研究小组于
2006
年首次提出了
DDR1
缺失在肺纤维化中的保护作用的证据
(
参见
Avivi
‑
Green C,Am J Respir Crit Care Med 2006
；
174:420
‑
427)。
作者们证明，
DDR1
‑
无效小鼠在很大程度上免受博来霉素
(BLM)
诱导的损伤
。
此外，与其野生型对应物相比，这些动物中的成肌纤维细胞扩增和凋亡要低得多
。
通过灌洗细胞计数和细胞因子
ELISA
证实敲除小鼠中不存在炎症
。
这些结果表明，
DDR1
表达是肺部炎症和纤维化发展的先决条件
。
[0006]DDR2
缺乏或下调减少博来霉素诱导的肺部纤维化
(
参见
Zhao H,Bian H,Bu X,Zhang S,Zhang P,Yu J
等人，
Mol Ther 2016
；
24:1734
‑
1744)。Zhao
等人证明
DDR2
在肺部纤维化和血管生成的诱导中起关键作用，特别是
DDR2
与转化生长因子
(TGF)
‑
β
协同作用以诱导成肌纤维细胞分化
。
此外，他们表明用针对
DDR2
的特异性
siRNA
治疗受损小鼠展现出对肺部纤维化的治疗功效
。
在第二篇出版物中，
Jia
等人表明缺乏
DDR2
的小鼠被保护而免受博来霉素诱导的肺部纤维化
(
参见
Jia S,Am J Respir Cell Mol Biol 2018
；
59:295
‑
305)。
另外，
DDR2
‑
无效成纤维细胞明显比野生型成纤维细胞更容易凋亡，证实为其中成纤维细胞对凋亡的抗性对纤维化进展至关重要的范例
。
[0007]作为
DDR1
或
DDR2
拮抗剂，已在文献中描述了一些化合物
。
[0008]WO2016064970(Guangzhou)
公开了作为选择性
DDR1
抑制剂的四氢异喹啉
‑7‑
甲酰胺，其可用作用于预防和治疗炎症
、
肝纤维化
、
肾纤维化
、
肺纤维化
、
皮肤瘢痕
、
动脉粥样硬化和癌症的治疗剂
。
[0009]由相同专利技术人
Guangzhou,Wang Z.
等人在
J.Med.Chem.2016,59,5911
‑
5916
中公开
了作为选择性
DDR1
抑制剂的四氢异喹啉
‑7‑
甲酰胺
。
[0010]值得注意的是，拮抗
DDR
受体可以用于治疗纤维化和由纤维化导致的疾病
、
障碍和病症，并且甚至更拮抗受体
DDR1
和
DDR2
两者在治疗上述疾病
、
障碍和病症中可能特别有效
。
[0011]在过去数年中，已做出若干努力来开发可用于治疗若干种疾病的新型
DDR1
和
DDR2
受体拮抗剂，并且这些化合物中的一些也已在人类中显示出功效
。
[0012]尽管存在以上所引用的现有技术，但仍然存在开发可用于治疗呼吸领域中与
DDR
受体失调相关的疾病或病症
、
特别是特发性肺纤维化
(IPF)
的受体
DDR1
和
DDR2
两者的选择性抑制剂的潜力，其有待通过吸入途径给药并且其特征在于良好的吸入特性，该吸入特性对应于肺部中的良好活性
、
良好的肺部滞留和低代谢稳定性以便使全身暴露和相关的安全性问题最小化...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
式
(I)
的化合物及其药学上可接受的盐，其中
R1是
H
或
‑
(C1‑
C4)
烷基；
L
选自由
‑
CH2和
‑
C(O)
‑
组成的组；
L1选自由
‑
C(O)NH
‑
和
‑
NHC(O)
‑
组成的组；
Hy
是单环杂芳基，其任选地被一个或更多个选自
‑
(CH2)
n
NR4R5、
‑
C(O)NR4R5、
‑
(C1‑
C4)
烷基
、
‑
NR4(CO)R5、
‑
(C1‑
C4)
亚烷基
‑
O
‑
(C1‑
C4)
烷基和任选地被一个或更多个选自
‑
(C1‑
C4)
烷基和氧代的基团取代的
‑
(C4‑
C7)
杂环烷基的基团取代；
n
是
0、1
或2；
R4是
H
或
‑
(C1‑
C4)
烷基；
R5是
H
或选自由
(C3‑
C7)
环烷基
、
‑
(C1‑
C4)
烷基和杂芳基组成的组，所述杂芳基任选地被一个或更多个选自
‑
(C1‑
C4)
烷基
、
‑
(C1‑
C4)
亚烷基
‑
NR1R4和
‑
(C1‑
C4)
亚烷基
‑
O
‑
(C1‑
C4)
烷基的基团取代；
X
是其中
R2选自由
‑
(C1‑
C4)
烷基
、
‑
O(C1‑
C4)
卤代烷基
、
卤素原子
、
‑
(C1‑
C4)
卤代烷基
、
‑
(C3‑
C7)
环烷基和
‑
O(C3‑
C7)
环烷基组成的组；
R3是
H
或选自由
‑
O(C1‑
C4)
烷基
、
任选地被一个或更多个
‑
(C1‑
C4)
烷基取代的杂芳基和
(C4‑
C7)
杂环烷基
‑
(C1‑
C4)
亚烷基
‑
组成的组，其中所述
‑
(C4‑
C7)
杂环烷基任选地被一个或更多个选自
‑
(C1‑
C4)
烷基和
‑
O(C1‑
C4)
烷基的基团取代
。2.
根据权利要求1所述的式
(I)
的化合物，其中，
L
是
‑
CH2。3.
根据权利要求2所述的式
(I)
的化合物，其中，
L1是
‑
C(O)NH
‑
和
X
是
X
’
由式
(Ia1
’
)
表示
4.
根据权利要求3所述的式
(Ia1
’
)
的化合物，其选自以下中的至少一种：
N
‑
(3
‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基
)
‑5‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑1‑
(
嘧啶
‑5‑
基甲基
)
吲哚啉
‑6‑
甲酰胺；
N
‑
(3
‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基
)
‑5‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑1‑
((2
‑
(
甲基氨基甲酰基
)
吡啶
‑4‑
基
)
甲基
)
吲哚啉
‑6‑
甲酰胺；
N
‑
(3
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
‑5‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑1‑
(
嘧啶
‑5‑
基甲基
)
吲哚啉
‑6‑
甲酰胺；1‑
((2
‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基
)
氨基
)
嘧啶
‑5‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(3
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
‑5‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
吲哚啉
‑6‑
甲酰胺；1‑
((2
‑
((1
‑
(2
‑
甲氧基乙基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基
)
氨基
)
嘧啶
‑5‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(3
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
‑5‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
吲哚啉
‑6‑
甲酰胺；和1‑
((2
‑
((1
‑
(2
‑
(
二甲基氨基
)
乙基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基
)
氨基
)
嘧啶
‑5‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(3
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
‑5‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
吲哚啉
‑6‑
甲酰胺
。5.
根据权利要求2所述的式
(I)
的化合物，其中，
L1是
‑
C(O)NH
‑
和
X
是
X”由式
(Ia1”)
表示
6.
根据权利要求5所述的式
(Ia1”)
的化合物，其选自以下中的至少一种：1‑
((2
‑
氨基嘧啶
‑5‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(4
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
‑3‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
吲哚啉
‑6‑
甲酰胺；...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：