用于抗新型冠状病毒治疗的制造技术

本发明专利技术提供一种具有被取代的

【技术实现步骤摘要】
用于抗新型冠状病毒治疗的1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4
‑
二酮衍生物


[0001]本专利技术涉及一种被取代的
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4
‑
二酮类化合物
、
前药
、
氧化物
、
盐
、
金属络合物或立体化学异构体，其制备方法
、
含有其的药物组合物，以及使用该组合物用于预防或治疗冠状病毒或者埃博拉病毒感染的方法
。
技术背景
[0002]冠状病毒
(coronavirus)
在系统分类上属冠状病毒科
(Coronaviridae)
冠状病毒属
(Coronavirus)
，成熟的冠状病毒电镜下呈日冕状或者皇冠状，故被命名为冠状病毒
。
冠状病毒属于单股正链
RNA
病毒，冠状病毒根据血清学特性可以分为四个属
α
、
β
、
γ
和
δ
，是许多如禽类
、
蝙蝠科
、
猫科动物和人类重要的病原体
。SARS
‑
CoV、MERS
‑
CoV
和 COVID
‑
19
同属于
β
冠状病毒，持续出现变异株，如德尔塔变异株
(Delta)
和奥密克戎变异株
(Omicron)。
新冠病毒是一种全新的冠状病毒，新冠病毒颗粒是由五种成分构成：一个
RNA
基因链条和四种蛋白质，颗粒的最外层是刺突糖蛋白
(S
， Spike Protein)
，刺突下面由小包膜糖蛋白
(E
，
Envelope Protein)
和膜糖蛋白
(M
，
MembraneProtein)
构成的病毒包膜，包膜里面藏着的核心是一个由
RNA
基因链条和核衣壳蛋白
(N
，
Nucleocapsid Protein)
构成的螺旋折叠结构
。
世界迫切需要安全有效的抗冠状病毒小分子药物，以结束新冠肺病毒的流行
。
[0003]3C
样蛋白酶
(3CLpro)
又称主要蛋白酶
(Mpro)
，全称由
306
个氨基酸组成，可进一步切割新冠多聚蛋白，从而产生解旋酶
、RNA
依赖的
RNA
聚合酶等相关复制元件，在病毒增殖和组装中具有重要作用
。
天然的
3CLpro
单体由三个结构域组成，两个单体相互作用形成包含底物结合位点的口袋结构
。
活性中心位于结构域
I
和
II
之间的缝隙中，催化位点为
145
位的 Cys
和
41
位的
His。Paxlovid
的作用靶点是
3C
样蛋白酶
(3CLpro)
，通过抑制病毒
3CLpro
，抑制
RNA
复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制病毒的复制
。
[0004]辉瑞制药
PF
‑
07321332
的作用靶点是
3C
样蛋白酶
(3CLpro)
，通过抑制病毒
3CLpro
，抑制
RNA
复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制病毒的复制
。PF
‑
07321332
已获得
FDA
紧急用药上市批准，用于新冠病毒感染的治疗，
PF
‑
07321332
口服吸收利用度极差，临床应用中与利托那韦
(Ritonavir)
联用，减缓
PF
‑
07321332
的代谢或分解，使其在体内有效浓度维持较长时间，以提高其抗病毒活性
。
治疗新冠肺炎时，与其他临床药物具有药物
‑
药物相互作用，如遇到其他处方药物，如抗血脂药物他汀类药物
、
抗凝血剂以及抗抑郁药，会增加这些药物毒副作用，甚至可能导致死亡等严重不良反应的发生
。
[0005]综上所述，本领域迫切需要更加安全
、
有效
、
便捷的抗新冠药物
。
新型抗新冠药物不仅是国际抗新冠病毒研究的热点，也是我国传染病防治的重要工具
。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种如式
(I)
所示的被取代的
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4
‑
二酮衍生物
、
其立体异构体
、
水合物
、
溶剂化物
、
多晶型物
、
活性代谢物
、
其药学上可接受的盐或其前药：
[0007][0008]其中：
[0009]R1为
CD3、CH3、CHF2、CH2CF3；
[0010]R2为
CD3、CH3、CHF2、CH2CF3；
[0011]R3为氘
、H
；
[0012]R4为氘
、H。
[0013]所述的如式
(I)
所示的被取代的
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4
‑
二酮衍生物优选具有如下任一结构式所示的结构：
[0014][0015]本专利技术的化合物通常以游离酸或游离碱的形式使用
。
可选择地，本专利技术化合物可以酸或碱盐的形式使用
。
可用本领域公知的方法制备本专利技术的游离氨基化合物的酸加合盐，并可从有机酸和无机酸制备
。
适合的有机酸包括马来酸
、
反丁烯二酸
、
安息香酸
、
抗坏血酸
、
琥珀酸
、
甲磺酸
、
乙酸
、
三氟乙酸
、
草酸
、
丙酸
、
酒石酸
、
水杨酸
、
柠檬酸
、
葡萄糖酸
、
乳酸
、
扁桃酸
、
苯乙酸
、
天冬氨酸
、
硬脂酸
、
棕榈酸
、
乙二醇酸...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种如式
(I)
所示的被取代的
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4
‑
二酮衍生物
、
其立体异构体
、
水合物
、
溶剂化物
、
多晶型物
、
活性代谢物
、
其药学上可接受的盐：其中：
R1为
CD3、CH3、CHF2或
CH2CF3；
R2为
CD3、CH3、CHF2或
CH2CF3；
R3为氘或
H
；
R4为氘或
H。2.
如权利要求1所述的化合物
、
其立体异构体
、
水合物
、
溶剂化物
、
多晶型物
、
活性代谢物
、
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由以下结构式表示：
3.
一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂
。4.
根据权利要求3所述的组合物，还包括治疗有效量的选自由以下至少一种其它治疗剂，其中所述其它治疗剂选自利托那韦
、
奈非那韦
、
达芦那韦
、
新冠病毒中和抗体
、
法匹拉
韦
、
瑞德西韦
、III
型干扰素
、II
型干扰素
、I
型干扰素
、
金花清感颗粒
、
连花清瘟胶囊
、
疏风解毒胶囊
、
透解祛瘟颗粒
、
化湿败毒颗粒
、
宣肺败毒颗粒
、
清肺排毒汤

【专利技术属性】
技术研发人员：朱孝云，蒋维平，
申请(专利权)人：嘉兴安谛康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：