作为詹纳斯激酶抑制剂的杂环衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物，其抑制JAK家族的非受体酪氨酸蛋白激酶(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)；制备这些化合物的方法，包含它们的药物组合物及其治疗用途。本发明专利技术的化合物可用于治疗与JAK家族非受体激酶失调相关的疾病或病症；特别是用于治疗各种炎性疾病，包括哮喘、COPD和其他呼吸系统疾病。COPD和其他呼吸系统疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为詹纳斯激酶抑制剂的杂环衍生物
专利

[0001]本专利技术涉及可用作JAK抑制剂(例如JAK 1)的衍生物的化学化合物，其可用于治疗各种炎性疾病，包括哮喘、COPD和其他呼吸系统疾病。
[0002]专利技术背景
[0003]JAK家族由非受体酪氨酸蛋白激酶组成，并且具有四个主要成员JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。超过50种细胞因子和生长因子结合与JAK激酶的不同组合非共价结合的I型和II型受体。由配体触发的信号传导在于JAK对受体的酪氨酸磷酸化和一种或多种STAT蛋白的募集。酪氨酸磷酸化的STAT二聚化，然后通过核膜转运到细胞核中以调节特定基因。JAK具有七个同源结构域(JAK同源结构域，JH)。从羧基末端开始，JH1是第一个JH，称作激酶结构域，并且由约250个氨基酸残基组成。JH1编码构成磷酸化底物的激酶结构域的激酶蛋白；JH2是调节激酶结构域活性的假激酶结构域。JAK3在骨髓和淋巴系统以及内皮细胞和血管平滑肌细胞中表达；其他成员在几乎所有组织中表达(Hu X等人，Signal Transduct Target Ther.2021，26；6(1)：402)。许多细胞过程是下游JAK/STAT信号传导：造血、免疫平衡、组织修复、炎症、细胞凋亡和脂肪形成。不同的生物反应由JAK同种型的特异性配对调节。JAK1/JAK3组合介导IL
‑
2、
‑
4、
‑
7、
‑
9、
‑
15和
‑
21信号传导，其与淋巴细胞的生长/成熟、T细胞/NK细胞的分化/稳态、B细胞类别转换和其他炎性过程相关。JAK1/TYK2
‑
JAK1/JAK2的组合调节与先天性免疫应答相关的信号，例如IL
‑
6和I型干扰素，其参与幼稚T细胞分化、T细胞稳态、粒细胞生成和其他炎性过程。(Howell MD等人，Front.Immunol.2019，10，2342)。JAK2通常与其自身相关联(JAK2/JAK2)，从而控制各种细胞因子和生长因子，例如IL
‑
3、IL
‑
5、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM
‑
CSF)、促红细胞生成素(EPO)和促血小板生成素(TPO)的信号传导(Hodge等人，Clin Exp Rheumatol 2016；34(2)：318
‑
28)。
[0004]基因修饰的小鼠模型和人类疾病证明了JAK/STAT途径在免疫适应性中的重要性。特别地，牵涉一些JAK同种型的过表达或突变以及异常的JAK/STAT信号传导驱动造血组织和淋巴组织的恶性肿瘤以及炎性病症。目前，几种经食品和药物管理局(FDA)和/或EU批准的JAK抑制剂正在临床使用。两种(鲁索利替尼(ruxolitinib)和菲卓替尼(fedratinib))小分子用于血液学病症，如骨髓纤维化和真性红细胞增多症；六种JAK抑制剂(日本的托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、鲁索洛替尼(ruxololitinib)、非戈替尼(filgotinib)、乌帕替尼(upadicitinib)和迪高替尼(delgocitinib))导致用于免疫介导的病症，如类风湿性关节炎、多关节幼年特发性关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎和急性移植物抗宿主病。此外，这些药物中的一些以及其他药物目前正在进行II期和III期临床试验，用于覆盖从自身免疫性疾病(狼疮、白癜风等)、炎性肠病到非霍奇金淋巴瘤和COVID
‑
19(Hu X.等人，Sig Transduct Target Ther 2021，6：402)的适应症。
[0005]靶向JAK/STAT的小分子也代表了用于治疗纤维化病症的有吸引力的选择。实际上，牵涉纤维化过程的炎性细胞因子(IL
‑
4、IL
‑
3、IL
‑
6、IL
‑
11、IL
‑
31等)和生长因子(FGF、VEGF等)激活JAK/STAT途径。在博来霉素诱导的纤维化小鼠模型中测试的鲁索利替尼改善了肺中的纤维化病变，并降低了纤维化分子标志物的水平(Zhang，Y等人，
Ann.Rheum.Dis.2017，76，1467
‑
1475)，而托法替尼在实验性皮肤和肺纤维化中充当预防剂(Wang，W等人，Scleroderma Relat.Disord.2020，5，40
‑
50)。在患者中，研究了一些病例报告。单病例报告证实了托法替尼与尼达尼布组合在管理预后不良的侵袭性间质性肺病中的功效和安全性(Conca，W等人，Front.Pharmacol.2020，11，5857619)。巴瑞替尼被证明是一种安全的免疫调节剂，其降低RA患者(包括患有间质性肺病的亚组)中肺纤维化和炎症的生物标志物水平(D
’
Alessandro M等人，Int.Immunopharmacol.2020，86，106748)。
[0006]在COVID
‑
19中，存在一些正在进行临床试验的JAK抑制剂，它们是托法替尼、巴瑞替尼和鲁索利替尼。巴瑞替尼和鲁索利替尼与降低的死亡风险相关。它们减少了侵入性机械通气的使用，并且对重症监护病房的入院率和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发生率具有边缘化影响。(Wijaya，I.等人Clin.Epidemiol.Glob.Health 2021，11，100755)。还在COVID
‑
19患者中测试了鲁索利替尼，其改善了临床症状和胸部计算机断层扫描图像(Cao Y.等人，J.Allergy Clin.Immunol.2020146，137
‑
146)。
[0007]哮喘可以被包括在众多的免疫介导的疾病中，其发病机制的特征在于JAK/STAT信号传导的重要作用。哮喘是气道的慢性炎性疾病，这是归因于免疫应答、遗传易感性和非特异性外部刺激(如寒冷、过敏原和运动)之间的复杂相互作用，导致气道的高反应性、重塑，最终促成气流限制。严重哮喘影响5％至15％的成人哮喘人群(全世界3亿人)，并且代表与增加的死亡率、增加的住院、显著的症状负担、医疗保健成本以及错过工作和上学相关的公共健康问题(Steve NG等人，J Allergy Clin Immunol 2021；148：953
‑
63)。严重哮喘代表难以治疗的哮喘的子集，并且发生在尽管使用高剂量的吸入皮质类固醇(ICS)与长效β
‑
激动剂或其他控制剂组合但疾病仍然不受控制的患者中。迄今为止，四种类型的生物制剂被许可用于重度哮喘，即奥马佐单抗(omalizumab)(抗
‑
免疫球蛋白E)抗体、美泊利单抗(mepolizumab)和瑞利珠单抗(reslizumab)(抗
‑
白细胞介素[IL]‑
5抗体)、贝那利珠单抗(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物其中X1和X2可选地为N或CH；且X3和X4可选地为N或CH，且两条虚线表示双键相应地可选地位于X3＝N之间或N＝X4之间，W为杂芳基，其选自吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基、咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
基和(3
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基)氨基；R1选自吡啶基、哌啶基、苯基或苄基，其任选地被一个或多个基团，优选2或3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
(CH2)
m
NR4R5、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)羟基烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷硫基
‑
、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷硫基
‑
和式K的基团其中L不存在或为二价基团，其选自O、S、S(O)2、(CO)、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)、NHCONH、N(R6)S(O)2、S(O)2N(R6)；Z选自H、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2，(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)羟基烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、
‑
(CH2)
m
NR4R5、
‑
C(O)NH(R6)、(C3‑
C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3‑
C6)杂环烷基；其中所述(C3‑
C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3‑
C6)杂环烷基进一步任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1‑
C
10
)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、烷酰基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、氧代、
‑
C(O)NH(R6)、(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷基；R2和R3存在时独立地选自H、(C1‑
C6)烷基和式J的基团其中V不存在或为二价基团，其选自O、S、S(O)2、C(O)、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)，N(R6)C(O)；N(R6)
‑
(CH2)
m
‑
N(R6)、
‑
N(R6)
‑
，Q选自H、
‑
CN、
‑
OH、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)羟基烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)烷氧基、
(C1‑
C6)烷氧基羰基、羟基羰基、
‑
(CH2)
m
NR4R5、
‑
C(O)NR4R5、
‑
N(R6)C(O)R6、
‑
CH(CN)NR4R5，(C3‑
C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3‑
C6)杂环烷基；其中所述(C3‑
C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3‑
C6)杂环烷基进一步任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
‑
OH、氧代、(C1‑
C
10
)烷基、(C1‑
C
10
)烷基
‑
S(O)2‑
O
‑
、烷酰基、(C1‑
C6)羟基烷基、(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷氧基羰基
‑
NH
‑
、
‑
N(R6)(CH2)
m
C(O)NR4R5、
‑
NR4R5、(C3‑
C6)杂环烷基；n和m每次出现时独立地为0或为选自1、2、3和4的整数；R4和R5相同或不同，选自
‑
H、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)羟基烷基、烷酰基、(C1‑
C6)烷氧基羰基和(C3‑
C6)杂环烷基；R6在每次出现时独立地选自H、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)羟基烷基和烷酰基，R7在每次出现时独立地选自H、(C1‑
C6)烷基、
‑
NR4R5单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物，或其药学上可接受的盐和溶剂化物。2.根据权利要求1的化合物，由式(Io)表示其中，W为杂芳基，其选自吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基、咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
基和(3
‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基)氨基；其单一对映异构体、非对映异构体及其混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1为被2个或3个基团取代的苯基，所述基团独立地选自卤素，优选Cl和F，
‑
OH，(C1‑
C6)烷氧基、优选甲氧基，(C1‑
C6)烷硫基
‑
优选甲硫基，(C1‑
C6)卤代烷氧基、优选二氟甲氧基。4.根据权利要求1或2的化合物，由式(Ib)表示
其中R8选自(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷氧基；L选自由O、S、S(O)2、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)组成的组的二价基团；Z选自H、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)羟基烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、
‑
(CH2)
m
NR4R5、
‑
C(O)NH(R6)、(C3‑
C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3‑
C6)杂环烷基，其中所述(C3‑
C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3‑
C6)杂环烷基进一步任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1‑
C
10
)烷基、烷酰基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、
‑
C(O)NH(R6)、(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷基；R3为
‑
H或(C1‑
C6)烷基；V不存在或选自二价基团，其选自O、S、S(O)2、C(O)、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)；N(R6)
‑
(CH2)
m
‑
N(R6)、
‑
N(R6)
‑
，Q选自H、
‑
CN、
‑
OH、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)羟基烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、
‑
(CH2)
m
NR4R5、
‑
C(O)NR4R5、
‑
N(R6)C(O)R6、
‑
CH(CN)NR4R5、(C3‑
C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3‑
C6)杂环烷基，其中所述(C3‑
C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3‑
C6)杂环烷基进一步任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
‑
OH、氧代、(C1‑
C
10
)烷基、(C1‑
C
10
)烷基
‑
S(O)2‑
O
‑
、烷酰基、(C1‑
C6)羟基烷基、(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷氧基羰基
‑
NH
‑
、
‑
N(R6)(CH2)
m
C(O)NR4R5、
‑
NR4R5、(C3‑
C6)杂环烷基；n和m在每次出现时独立地为0或1
‑
4的整数；R4和R5相同或不同，选自
‑
H、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)羟基烷基、烷酰基、(C1‑
C6)烷氧基羰基和(C3‑
C6)杂环烷基；R6在每次出现时独立地选自H、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)羟基烷基、R7在每次出现时独立地选自H、(C1‑
C6)烷基，其单一对映异构体、非对映异构体及其混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。5.根据权利要求1或2的化合物，由式(Ib1)表示
其中R8选自(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷氧基；L选自由O、S、S(O)2、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)组成的二价基团；Z选自H、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)羟基烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、
‑
(CH2)
m
NR4R5、
‑
C(O)NH(R6)、(C3‑
C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3‑
C6)杂环烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1‑
C
10
)烷基、烷酰基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、
‑
C(O)NH(R6)、(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷基；R3为
‑
H或(C1‑
C6)烷基；V不存在或选自二价基团，其选自O、S、S(O)2、C(O)、C(O)O、O(O)C、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)；N(R6)
‑
(CH2)
m
‑
N(R6)、
‑
N(R6)
‑
，Q选自H、
‑
CN、
‑
OH、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)羟基烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、
‑
(CH2)
m
NR4R5、
‑
C(O)NR4R5、
‑
N(R6)C(O)R6、
‑
CH(CN)NR4R5、(C3‑
C8)环烷基、芳基、杂芳基和(C3‑
C6)杂环烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自
‑
OH、氧代、(C1‑
C
10
)烷基、(C1‑
C
10
)烷基
‑
S(O)2‑
O
‑
、烷酰基、(C1‑
C6)羟基烷基、(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷氧基羰基
‑
NH
‑
、
‑
N(R6)(CH2)
m
C(O)NR4R5、
‑
NR4R5、(C3‑
C6)杂环烷基；n和m每次出现时独立地为0或1
‑
4的整数；R4和R5相同或不同，选自
‑
H、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)羟基烷基、烷酰基、(C1‑
C6)烷氧基羰基和(C3‑
C6)杂环烷基；R6在每次出现时独立地选自H、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)羟基烷基、R7在每次出现时独立地选自H、(C1‑
C6)烷基，其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物或其药学上可接受的盐和溶剂化物。6.根据权利要求1的化合物，选自：
(1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑3‑
基)甲醇；2
‑
(3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑5‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑1‑
基)
‑
N,N
‑
二甲基乙酰胺；1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑3‑
甲酸甲酯；2
‑
(1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑
N,N
‑
二甲基乙酰胺；2
‑
(1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑3‑
基)乙酸；1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑6‑
(咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶；1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶；1
‑
(4
‑
氯
‑2‑
氟苄基)
‑6‑
(咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶；1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶；3
‑
(3
‑
(3
‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氧代丙腈；1
‑
(5
‑
氟
‑2‑
甲氧基苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶；1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶；1
‑
(5
‑
(二氟甲基)
‑2‑
甲氧基苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶；1
‑
(2
‑
甲氧基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶；1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
(甲硫基)苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶；1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
((二氟甲基)硫代)苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶；1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
环丙氧基苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶；1
‑
(2,5
‑
二甲氧基苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶；3
‑
((4
‑
甲氧基
‑3‑
(3
‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑1‑
基)苯基)磺酰基)丙
‑1‑
醇；1
‑
(2
‑
甲氧基
‑5‑
(丙基磺酰基)苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶；
1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶；4
‑
氯
‑2‑
(3
‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑1‑
基)苯酚；1
‑
(2
‑
(二氟甲氧基)
‑5‑
(甲硫基)苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶；4
‑
甲氧基
‑
N
‑
甲基
‑3‑
(3
‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑1‑
基)苯磺酰胺；N
‑
(2
‑
羟基乙基)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
(3
‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑1‑
基)苯磺酰胺；4
‑
甲氧基
‑3‑
(3
‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑1‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丙基)苯磺酰胺；4
‑
甲氧基
‑3‑
(3
‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑1‑
基)
‑
N
‑
((1
‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
基)甲基)苯磺酰胺；4
‑
甲氧基
‑3‑
(3
‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙基)苯磺酰胺；4
‑
甲氧基
‑3‑
(3
‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
吗啉代乙基)苯磺酰胺；1
‑
(2
‑
(二氟甲氧基)
‑5‑
((2
‑
甲氧基乙基)磺酰基)苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶；3
‑
((4
‑
(二氟甲氧基)
‑3‑
(3
‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑1‑
基)苯基)磺酰基)
‑
N,N
‑
二甲基丙
‑1‑
胺；2
‑
((4
‑
(二氟甲氧基)
‑3‑
(3
‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑1‑
基)苯基)磺酰基)乙
‑1‑
醇；1
‑
(2
‑
(二氟甲氧基)
‑5‑
((2
‑
(哌啶
‑1‑
基)乙基)磺酰基)苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶；1
‑
(3
‑
((4
‑
(二氟甲氧基)
‑3‑
(3
‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑1‑
基)苯基)磺酰基)吡咯烷
‑1‑
基)乙
‑1‑
酮；1
‑
(2
‑
(二氟甲氧基)
‑5‑
((3
‑
甲氧基苯基)磺酰基)苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶；1
‑
(2
‑
(二氟甲氧基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶；3
‑
甲氧基
‑4‑
(3
‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑1‑
基)苯酚；2
‑
(1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑3‑
基)乙腈；(1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑3‑
基)甲醇；1
‑
(1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑3‑
基)
‑
N,N
‑
二甲基甲胺；
1
‑
(1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑3‑
基)
‑
N
‑
甲基甲胺；(1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑3‑
基)甲胺；1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑
N
‑
甲基
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑3‑
甲酰胺；1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑
N
‑
((1s,3s)
‑3‑
羟基环丁基)
‑6‑
(吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
c]吡啶
‑3‑
甲酰胺；(1
‑
(5
‑
氯
‑2‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑6‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：