一种CRBN调节剂单用或与BTK抑制剂联用在制备治疗肿瘤的药物中的用途制造技术

本公开提供一种CRBN调节剂单用或与BTK抑制剂联用在制备治疗肿瘤的药物中的用途。具体而言，本公开提供一种CRBN调节剂单用或与BTK抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，所述CRBN调节剂为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。可接受的盐。可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
一种CRBN调节剂单用或与BTK抑制剂联用在制备治疗肿瘤的药物中的用途


[0001]本公开属于药学领域，提供了一种CRBN调节剂单用或与BTK抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

技术介绍

[0002]CRBN(cereblon)位于3号染色体短臂，其编码的CRBN蛋白参与构成E3泛素连接酶,通过将底物蛋白泛素化进而被蛋白酶体系统降解,发挥生物学效应。免疫调节剂IMiDs(immunomodulators)治疗MM的作用机理主要是IMiDs药物结合Cereblon(CRBN)蛋白之后，会激活CRBN的E3连接酶活性，进而选择性地与转录因子Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)结合；从而导致Ikaros和Aiolos快速泛素化并降解。Ikaros/Aiolos的下调导致c
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Myc的下调，随后IRF4下调，最后导致骨髓瘤细胞生长受到抑制和凋亡。目前已经批准上市的IMiDs药物有沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，他们均来自Celgene公司(目前已被BMS公司合并)。PCT/CN2021/107297涉及一种式(I)化合物，即(S)
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(4
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((5
‑
(((2
‑
(2,6
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二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑4‑
基)氧基)甲基)吡啶
‑2‑
基)硫代)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯腈，该化合物为新型CRBN调节剂，其结构如下所示：
[0003][0004]BTK是B淋巴细胞特异性受体BCR活化后激活的关键信号，通过活化BCL等抗凋亡信号来促进B淋巴细胞存活，并活化NF
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kb等转录信号来促进多种免疫因子的产生。在B细胞淋巴瘤中，由于BCR信号通路上的CD79b、SYK等基因发生过表达及突变，导致BTK信号发生持续活化，从而维持B淋巴瘤细胞的增殖。目前多种BTK抑制剂如Ibrutinib已获批用于治疗B细胞淋巴瘤。弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是成人中最常见的非霍奇金淋巴瘤，占所有淋巴瘤的25％至30％。
[0005]WO2016007185涉及一种式(II)化合物，即(R)
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氨基
‑1‑
(1
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(丁
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炔酰基)吡咯烷
‑3‑
基)
‑3‑
(4
‑
(2,6
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二氟苯氧基)苯基)
‑
1,6
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二氢
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]哒嗪
‑7‑
酮，该化合物为新型BTK激酶抑制剂，在激酶选择性，临床疗效或适应症，及安全性等方面均有所改善，其结构如下所示：
[0006]
技术实现思路

[0007]本公开提供一种CRBN调节剂在制备治疗非霍奇金淋巴瘤的药物中的用途，所述CRBN调节剂为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0008][0009]本公开另一方面，提供一种CRBN调节剂与BTK抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，所述CRBN调节剂为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述BTK抑制剂为式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0010][0011]在一些实施方案中，其中所述的肿瘤为淋巴瘤。
[0012]在一些实施方案中，其中所述的肿瘤为非霍奇金淋巴瘤。
[0013]在一些实施方案中，其中所述的非霍奇金淋巴瘤选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)。
[0014]在一些实施方案中，其中所述的肿瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
[0015]在一些实施方案中，其中所述的肿瘤为ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
[0016]在一些实施方案中，本公开中所述CRBN调节剂的给药剂量选自0.5
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100mg，给药频次选自一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次或一周一次。
[0017]在一些实施方案中，本公开中所述CRBN调节剂的给药剂量选自0.5
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50mg，给药频次选自一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次或一周一次。
[0018]可选的实施方案中，所述CRBN调节剂的给药剂量选自0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、34mg、34.5mg、35mg、35.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg，给药频次为一日一次或一日二次。
[0019]可选的实施方案中，所述CRBN调节剂的给药剂量选自6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg，给药频次为一日一次或一日二次。
[0020]可选的实施方案中，所述CRBN调节剂的给药剂量选自6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg，给药频次为一日一次或一日二次。
[0021]本公开中所述BTK抑制剂的给药剂量选自1
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1000mg，给药频次选自一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次或一周一次。
[0022]可选的实施方案中，所述BTK抑制剂的给药剂量选自10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种CRBN调节剂在制备治疗非霍奇金淋巴瘤的药物中的用途，所述CRBN调节剂为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，2.一种CRBN调节剂与BTK抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，所述CRBN调节剂为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述BTK抑制剂为式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，3.根据权利要求2所述的用途，其中所述的肿瘤为淋巴瘤，优选为非霍奇金淋巴瘤。4.根据权利要求1或3所述的用途，其中所述的非霍奇金淋巴瘤选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、转化型淋巴瘤(TL)或周围T细胞淋巴瘤(PTCL)，优选为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，更优选为ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中CRBN调节剂的给...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅强，林侃，廖成，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：