化合物、组合物和方法技术

本公开大体上涉及含NLR家族Pyrin域蛋白3(NL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物、组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求2020年8月14日提交的美国临时申请第63/066,074号和2021年2月19日提交的美国临时申请第63/151,600号的权益，所述临时申请中的每一者通过引用整体并入本文。


[0003]本公开大体上涉及含NLR家族Pyrin域蛋白3(NLR Family Pyrin Domain Containing 3，NLRP3)的小分子调节剂，以及其作为治疗剂的用途。

技术介绍

[0004]对NLRP3活化的抑制已显示在炎症性疾病的动物模型中产生有效的治疗效果。NLRP3的调节剂，特别是抑制剂，在需要更好治疗选项或没有适当疗法存在的广泛多种自身炎症性和慢性炎症性疾病中具有广泛的治疗潜力。已将靶向NLRP3依赖性细胞因子的疗法批准用于医疗用途；然而，其相对于直接NLRP3拮抗剂具有显著缺点。对于拮抗NLRP3的分子的发现和临床开发仍然存在强大的动力。

技术实现思路

[0005]本文提供了可用于治疗和/或预防至少部分由NLRP3介导的疾病的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药。
[0006]在一些实施方案中，提供了调节NLRP3活性的化合物。在一些实施方案中，所述化合物抑制NLRP3的活化。
[0007]在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药和药学上可接受的载体。
[0008]在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗至少部分由NLRP3介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药。
[0009]在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗至少部分由TNF
‑
α介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药。在一些实施方案中，所述施用是针对用抗TNF
‑
α药剂治疗具有耐药性的受试者。在一些实施方案中，所述疾病是肠疾病或疾患。在一些实施方案中，所述疾病或疾患是炎症性肠病、克罗恩病(Crohn's disease)或溃疡性结肠炎。
[0010]本公开还提供了组合物，包括药物组合物，包括所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药的药盒，使用(或施用)
和制备所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药的方法，以及其中间体。
[0011]本公开还提供了用于治疗至少部分由NLRP3介导的疾病、病症或疾患的方法中的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药或其组合物。
[0012]此外，本公开提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药或其组合物的用途，其用于制造供治疗至少部分地由NLRP3介导的疾病、病症或疾患的药剂。
[0013]本文的说明描述阐述了本专利技术技术的示例性实施方案。然而，应认识到此描述并不旨在限制本公开的范围，而是替代地被提供作为示例性实施方案的描述。
[0014]1.定义
[0015]如本说明书中所用，除了使用其的上下文另外指示的情况以外，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下文所阐述的含义。
[0016]不在两个字母或符号之间的短划线(
“‑”
)用于指示取代基的连接点。例如，
‑
C(O)NH2经由碳原子连接。在化学基团的前端或末端处的短划线为出于方便的目的；可在具有或不具有一个或多个短划线的情况下描绘化学基团而不会失去其普通含义。在结构中描绘为穿过线条的波浪线或虚线指示基团之间的指定连接点。除非化学或结构上需要，否则不由化学基团所书写或提出的次序指示或暗示方向性或立体化学。
[0017]前缀“C
u
‑
v”指示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“C1‑6烷基”指示所述烷基具有1至6个碳原子。
[0018]本文中对“约”一个值或参数的提及包括(并描述)本身涉及所述值或参数的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量
±
10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量
±
5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括所指示量
±
1％。此外，术语“约X”包括“X”的描述。此外，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一(a)”和“所述(the)”包括多个参考物。因此，例如对“化合物”的提及包括多个此类化合物并且对“测定法”的提及包括对本领域技术人员已知的一种或多种测定法和其等同物的提及。
[0019]“烷基”是指无支链或支链饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C1‑
20
烷基)、1至12个碳原子(即，C1‑
12
烷基)、1至8个碳原子(即，C1‑8烷基)、1至6个碳原子(即，C1‑6烷基)或1至4个碳原子(即，C1‑4烷基)。烷基的实例包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2
‑
戊基、异戊基、新戊基、己基、2
‑
己基、3
‑
己基和3
‑
甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基通过化学名称命名或通过分子式鉴定时，可涵盖具有所述碳数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，
‑
(CH2)3CH3)、仲丁基(即，
‑
CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即，
‑
CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即，
‑
C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即，
‑
(CH2)2CH3)和异丙基(即，
‑
CH(CH3)2)。
[0020]可使用某些常用的替代性化学名称。举例来说，例如二价“烷基”、二价“芳基”、二价杂芳基等的二价基团也可分别称为“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基(alkylenyl)”(例如，亚甲基、亚乙基和亚丙基)、“亚芳基(arylene)”或“亚芳基(arylenyl)”(例如，亚苯基或亚萘基，或亚杂芳基的喹啉基)。此外，除非明确指示，否则当本文中将基团的组合称为一个部分(例如芳基烷基或芳烷基)时，最后提及的基团含有原子，所述部分通过所述原子连接至
分子的其余部分。
[0021]“烯基”是指含有至少一个(例如1
‑
3个，或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中：X为O或S；Y为O或S；A1、A2、A3和A4各自独立地为N、CH或CR1；条件是A1、A2、A3和A4中的至少一者为CR1；每个R1独立地为卤基、氰基、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
N(R
11
)2、
‑
OR
11
、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
S(O)0‑2R
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)N(R
11
)2、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
OC(O)N(R
11
)2或
‑
NR
11
C(O)OR
11
；其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至八个Z1取代；R2为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、
‑
NO2、
‑
SF 5
、
‑
OR
11
、
‑
C(O)R
12
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
SR
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)OR
11
、
‑
OC(O)R
11
、
‑
OC(O)N(R
11
)2、卤基或氰基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基或C1‑6卤代烷基独立地任选地被一个至八个Z2取代；R4和R5独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至八个Z1取代；或R4和R5一起形成任选地被一个至八个Z1取代的杂环基或杂芳基环；R6为氢、卤基、氰基、羟基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基或杂环基；R7为氢、卤基、氰基、羟基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基或杂环基；或R6与R7连接以形成C3‑
10
环烷基或杂环基环，其中所述C3‑
10
环烷基或杂环基环可进一步独立地任选地被一个至五个Z
1a
取代；每个Z1独立地为卤基、氰基、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
N(R
11
)2、
‑
OR
11
、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
S(O)0‑2R
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)N(R
11
)2、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
OC(O)N(R
11
)2或
‑
NR
11
C(O)OR
11
；其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z
1a
取代；每个Z2独立地为卤基、氰基、
‑
NO2、
‑
SF5、
‑
OR
11
、
‑
C(O)R
12
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
OC(O)N(R
11
)2或
‑
NR
11
C(O)OR
11
；每个R
11
独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R
11
的每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、
芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z
1a
取代；R
12
为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基或C1‑6卤代烷基；每个Z
1a
独立地为羟基、卤基、氰基、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
N(R
13
)2、
‑
OR
13
、
‑
C(O)R
13
、
‑
C(O)OR
13
、
‑
S(O)0‑2R
13
、
‑
NR
13
S(O)0‑2‑
R
13
、
‑
S(O)0‑2N(R
13
)2、
‑
NR
13
S(O)0‑2N(R
13
)2、
‑
NR
13
C(O)N(R
13
)2、
‑
C(O)N(R
13
)2、
‑
NR
13
C(O)R
13
、
‑
OC(O)N(R
13
)2或
‑
NR
13
C(O)OR
13
；其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z
1b
取代；每个R
13
独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R
13
的每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z
1b
取代；每个Z
1b
独立地为卤基、氰基、羟基、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
L
‑
C1‑6烷基、
‑
L
‑
C2‑6烯基、
‑
L
‑
C2‑6炔基、
‑
L
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
L
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
L
‑
杂环基、
‑
L
‑
芳基或
‑
L
‑
杂芳基；并且每个L独立地为
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
N(C1‑6烷基)
‑
、
‑
N(C2‑6烯基)
‑
、
‑
N(C2‑6炔基)
‑
、
‑
N(C1‑6卤代烷基)
‑
、
‑
N(C3‑
10
环烷基)
‑
、
‑
N(杂环基)
‑
、
‑
N(芳基)
‑
、
‑
N(杂芳基)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
C(O)N(C1‑6烷基)
‑
、
‑
C(O)N(C2‑6烯基)
‑
、
‑
C(O)N(C2‑6炔基)
‑
、
‑
C(O)N(C1‑6卤代烷基)
‑
、
‑
C(O)N(C3‑
10
环烷基)
‑
、
‑
C(O)N(杂环基)
‑
、
‑
C(O)N(芳基)
‑
、
‑
C(O)N(杂芳基)
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、
‑
NHS(O)
‑
或
‑
S(O)2NH
‑
；其中Z
1b
和L的每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步独立地任选地被一个至五个以下基团取代：羟基、卤基、氰基、羟基、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，条件是：1)当R4和R5中的一者为H时，R4和R5中的另一者不为被任选地被取代的哌嗪基环取代的C3烷基；2)当R2为未被取代的C1‑6烷基或未被取代的C2‑6烯基并且一个R1为未被取代的C1‑6烷基、未被取代的C2‑6烯基、未被取代的C5‑7环烷基、未被取代的C1‑6烷氧基、卤基、苄基或羟基时；则：R4和R5不独立地为氢、未被取代的C1‑6烷基、未被取代的C2‑6烯基、未被取代的C5‑7环烷基、未被取代的芳基或被一个Z1取代的芳基；并且R4和R5与他们所连接的氮一起不为未被取代的哌啶基、未被取代的吗啉基或被C1‑6烷基或芳基取代的哌嗪基；并且3)当R2为
‑
CH2‑
C(O)OR
11
时；则R4和R5与他们所连接的氮一起不为未被取代的吗啉基。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中A1、A2、A3和A4中的每一者独立地为CH或CR1；条件是A1、A2、A3和A4中的至少一者为CR1。3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中A1、A2、A3和A4中的一者为N；A1、A2、A3和A4中的一者为CR1；并且其余的A1、A2、A3和A4独立地为CH或CR1。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中A1、A2、A3和A4中的两者为N；A1、A2、A3和A4中的一者为CR1；并且其余的A1、A2、A3和A4为CH或CR1。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中每个R1独立地为卤基、氰基、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、
‑
N(R
11
)2、
‑
OR
11
或
‑
SR
11
；其中每个C1‑6烷基或C3‑
10
环烷基独立地任选地被一个至八个Z1取代。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中R4为氢。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中R6为氢或C1‑6烷基。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中R7为氢。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中R5为C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；或R4与R5一起形成任选地被一个至八个Z1取代的杂环基环。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中R2为C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
SR
11
、
‑
OR
11
或卤基，其中每个R
11
独立地为任选地被一个至五个Z
1a
取代的C1‑6烷基。11.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中：A1、A2、A3和A4中的每一者独立地为CH或CR1；条件是A1、A2、A3和A4中的至少一者为CR1；每个R1独立地为卤基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
N(R
11
)2、
‑
SR
11
或C3‑
10
环烷基；R2为C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
SR
11
、
‑
OR
11
或卤基；其中所述C1‑6烷基任选地被一个至八个Z2取代；R4为氢；R5为C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；或R4与R5一起形成任选地被一个至八个Z1取代的杂环基环；R6为氢或C1‑6烷基；并且R7为氢。12.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中：A1、A2、A3和A4中的一者为N；A1、A2、A3和A4中的一者为CR1；并且其余的A1、A2、A3和A4独立地为CH或CR1；每个R1独立地为卤基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
N
(R
11
)2、
‑
SR
11
或C3‑
10
环烷基；R2为C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
SR
11
、
‑
OR
11
或卤基；其中所述C1‑6烷基任选地被一个至八个Z2取代；R4为氢；R5为C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；或R4与R5一起形成任选地被一个至八个Z1取代的杂环基环；R6为氢或C1‑6烷基；并且R7为氢。13.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中：A1、A2、A3和A4中的两者为N；A1、A2、A3和A4中的一者为CR1；并且其余的A1、A2、A3和A4为CH或CR1；每个R1独立地为卤基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
N(R
11
)2、
‑
SR
11
或C3‑
10
环烷基；R2为C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
SR
11
、
‑
OR
11
或卤基；其中所述C1‑6烷基任选地被一个至八个Z2取代；R4为氢；R5为C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；或R4与R5一起形成任选地被一个至八个Z1取代的杂环基环；R6为氢或C1‑6烷基；并且R7为氢。14.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中：A2为CR1并且A1、A3和A4各自独立地为N、CH或CR1；每个R1独立地为卤基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
N(R
11
)2、
‑
SR
11
或C3‑
10
环烷基；R2为C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
SR
11
、
‑
OR
11
或卤基；其中所述C1‑6烷基任选地被一个至八个Z2取代；R4为氢；R5为C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；或R4与R5一起形成任选地被一个至八个Z1取代的杂环基环；R6为氢或C1‑6烷基；并且R7为氢。15.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中：A3为CR1并且A1、A2和A4各自独立地为N、CH或CR1；
每个R1独立地为卤基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
N(R
11
)2、
‑
SR
11
或C3‑
10
环烷基；R2为C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
SR
11
、
‑
OR
11
或卤基；其中所述C1‑6烷基任选地被一个至八个Z2取代；R4为氢；R5为C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z1取代；或R4与R5一起形成任选地被一个至八个Z1取代的杂环基环；R6为氢或C1‑6烷基；并且R7为氢。16.一种化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其选自表1。17.一种化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其选自表2。18.一种药物组合物，所述药物组合物包含前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，和药学上可接受的载体。19.一种用于治疗至少部分由NLRP3介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求16所述的药物组合物，或式I化合物：或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中：X为O或S；Y为O或S；A1、A2、A3和A4各自独立地为N、CH或CR1；条件是A1、A2、A3和A4中的至少一者为CR1；每个R1独立地为卤基、氰基、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
N(R
11
)2、
‑
OR
11
、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
S(O)0‑2R
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)N(R
11
)2、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
OC(O)N(R
11
)2或
‑
NR
11
C(O)OR
11
；其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至八个Z1取代；R2为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、
‑
NO2、
‑
SF5、
‑
OR
11
、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
SR
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)OR
11
、
‑
OC(O)R
11
、
‑
OC(O)N(R
11
)2、卤基、氰基、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
S(O)R
11
或
‑
S(O)2R
11
；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基或C3‑
10
环烷基独立地任选地被一个至八个Z2取代；R4和R5独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一
个至八个Z1取代；或R4与R5一起形成任选地被一个至八个Z1取代的杂环基或杂芳基环；R6为氢、卤基、氰基、羟基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基或杂环基；R7为氢、卤基、氰基、羟基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基或杂环基；或R6与R7连接以形成C3‑
10
环烷基或杂环基环，其中所述C3‑
10
环烷基或杂环基环可进一步独立地任选地被一个至五个Z
1a
取代；每个Z1独立地为卤基、氰基、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
N(R
11
)2、
‑
OR
11
、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
S(O)0‑2R
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)N(R
11
)2、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
OC(O)N(R
11
)2或
‑
NR
11
C(O)OR
11
；其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z
1a
取代；每个Z2独立地为卤基、氰基、
‑
NO2、
‑
SF5、
‑
OR
11
、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
OC(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)OR
11
、
‑
N(R
11
)2、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
S(O)0‑2R
11
或
‑
S(O)0‑2N(R
11
)2；每个R
11
独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R
11
的每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z
1a
取代；每个Z
1a
独立地为羟基、卤基、氰基、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
N(R
13
)2、
‑
OR
13
、
‑
C(O)R
13
、
‑
C(O)OR
13
、
‑
S(O)0‑2R
13
、
‑
NR
13
S(O)0‑2‑
R
13
、
‑
S(O)0‑2N(R
13
)2、
‑
NR
13
S(O)0‑2N(R
13
)2、
‑
NR
13
C(O)N(R
13
)2、
‑
C(O)N(R
13
)2、
‑
NR
13
C(O)R
13
、
‑
OC(O)N(R
13
)2或
‑
NR
13
C(O)OR
13
；其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z
1b
取代；每个R
13
独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R
13
的每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z
1b
取代；每个Z
1b
独立地为卤基、氰基、羟基、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
L
‑
C1‑6烷基、
‑
L
‑
C2‑6烯基、
‑
L
‑
C2‑6炔基、
‑
L
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
L
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
L
‑
杂环基、
‑
L
‑
芳基或
‑
L
‑
杂芳基；并且每个L独立地为
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
N(C1‑6烷基)
‑
、
‑
N(C2‑6烯基)
‑
、
‑
N(C2‑6炔基)
‑
、
‑
N(C1‑6卤代烷基)
‑
、
‑
N(C3‑
10
环烷基)
‑
、
‑
N(杂环基)
‑
、
‑
N(芳基)
‑
、
‑
N(杂芳基)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
C(O)N(C1‑6烷基)
‑
、
‑
C(O)N(C2‑6烯基)
‑
、
‑
C(O)N(C2‑6炔基)
‑
、
‑
C(O)N(C1‑6卤代烷基)
‑
、
‑
C(O)N(C3‑
10
环烷基)
‑
、
‑
C(O)N(杂环基)
‑
、
‑
C(O)N(芳基)
‑
、
‑
C(O)N(杂芳基)
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
NHC(O)O
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、
‑
NHS(O)
‑
或
‑
S(O)2NH
‑
；其中Z
1b
和L的每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步独立地任选地被一个至五个以下基团取代：羟基、卤基、氰基、羟基、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述疾病或疾患为阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性气道炎症、cryopyrin相关周期性综合征、痛风、炎症性肠病和相关病症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、高血压、心肌梗塞、多发性硬化、实验性自身免疫性脑炎、草酸盐诱发的肾病、流感感染之后的过度炎症、移植物抗宿主疾病、中风、硅沉着病、1型糖尿病、肥胖诱发的炎症或胰岛素抵抗、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、接触性过敏、由基孔肯雅病毒引起的关节炎症或创伤性脑损伤。21.如权利要求20所述的方法，其中所述疾病为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)。22.如权利要求20所述的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默病。23.一种如权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，或式I化合物：或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药的用途，其中：X为O或S；Y为O或S；A1、A2、A3和A4各自独立地为N、CH或CR1；条件是A1、A2、A3和A4中的至少一者为CR1；每个R1独立地为卤基、氰基、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
N(R
11
)2、
‑
OR
11
、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
S(O)0‑2R
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)N(R
11
)2、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
OC(O)N(R
11
)2或
‑
NR
11
C(O)OR
11
；其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至八个Z1取代；R2为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、
‑
NO2、
‑
SF5、
‑
OR
11
、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
SR
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)OR
11
、
‑
OC(O)R
11
、
‑
OC(O)N(R
11
)2、卤基、氰基、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
S(O)R
11
或
‑
S(O)2R
11
；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基或C3‑
10
环烷基独立地任选地被一个至八个Z2取代；R4和R5独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至八个Z1取代；或R4与R5一起形成任选地被一个至八个Z1取代的杂环基或杂芳基环；R6为氢、卤基、氰基、羟基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基或杂环基；R7为氢、卤基、氰基、羟基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基或杂环基；或R6与R7连接以形成C3‑
10
环烷基或杂环基环，其中所述C3‑
10
环烷基或杂环基环可进一步
独立地任选地被一个至五个Z
1a
取代；每个Z1独立地为卤基、氰基、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
N(R
11
)2、
‑
OR
11
、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
S(O)0‑2R
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)N(R
11
)2、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
OC(O)N(R
11
)2或
‑
NR
11
C(O)OR
11
；其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z
1a
取代；每个Z2独立地为卤基、氰基、
‑
NO2、
‑
SF5、
‑
OR
11
、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2‑
R
11
、
‑
NR
11
S(O)0‑2N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)R
11
、
‑
OC(O)N(R
11
)2、
‑
NR
11
C(O)OR
11
、
‑
N(R
11
)2、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
S(O)0‑2R
11
或
‑
S(O)0‑2N(R
11
)2；每个R
11
独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R
11
的每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z
1a
取代；每个Z
1a
独立地为羟基、卤基、氰基、
‑
NO2、
‑
SF5、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
N(R
13
)2、
‑
OR
13
、
‑
C(O)R
13
、
‑
C(O)OR
13
、
‑
S(O)0‑2R
13
、
‑
NR
13
S(O)0‑2‑
R
13
、
‑
S(O)0‑2N(R
13
)2、
‑
NR
13
S(O)0‑2N(R
13
)2、
‑
NR
13
C(O)N(R
13
)2、
‑
C(O)N(R
13
)2、
‑
NR
13
C(O)R
13
、
‑
OC(O)N(R
13
)2或
‑
NR
13
C(O)OR
13
；其中每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z
1b
取代；每个R
13
独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R
13
的每个C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选地被一个至五个Z
1b
取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：戴纳立制药公司，
类型：发明
国别省市：