【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、基于核酸的分子(诸如反义寡核苷酸或rnai剂)的活体内递送通常需要特异性靶向才能到达某些组织或细胞类型。特别地，递送到非肝组织仍然是一个障碍，并且限制了此类疗法的使用。由于血脑屏障(bbb)，寡核苷酸向中枢神经系统(cns)的递送带来了明显的问题。将寡核苷酸递送到cns中的一种方法是通过鞘内递送。然而，鞘内递送是侵入性的，具有较高的副作用风险，并且经常导致分布不均匀。
2、因此，持续需要用于活体内递送基于核酸的治疗剂，特别是递送至cns组织的新的且改进的方法。
技术实现思路
1、因此，本文所述某些实施方案提供了包含至少一种寡核苷酸(例如，反义寡核苷酸(aso)或rna干扰(rnai)剂)和至少一种经工程改造以结合转铁蛋白受体(tfr)的蛋白质的缀合物。在某些方面，包含在此类缀合物中的蛋白质包含具有产生tfr结合位点的取代的经修饰的恒定域。tfr在血脑屏障(bbb)上高度表达，并且tfr自然地将转铁蛋白从血液转移到大脑中。因为这些蛋白质结合tfr，它们还可跨bbb转运，并且可进一步用于将连接的寡核苷酸跨bbb转运。这种方法可显著改善这些剂的脑摄取和/或生物分布，因此对于治疗脑递送是有利的病症和疾病非常有用。本文所述缀合物还可用于增强寡核苷酸(诸如aso和rnai剂)向某些外周组织(诸如表达tfr的外周组织(例如肌肉))的递送。还公开了含有添加缀合位点或促进缀合的修饰的多肽和蛋白质，所述修饰包括半胱氨酸取代，诸如本文所述那些。
2、因此，在某些实
3、p-(l-(x)y)n (i)
4、其中，
5、每个x独立地为寡核苷酸；
6、每个l独立地为连接基团；
7、p为包含经工程改造的结合位点的蛋白质，所述经工程改造的结合位点以约3nm至约600nm的亲和力特异性结合转铁蛋白受体(tfr)；
8、每个y独立地为至少1(例如，1、2、3或4)；并且
9、n为至少1(例如，1、2、3、4、5、6、7或8)。
10、在某些实施方案中，本文所述主题涉及fc多肽二聚体或其fab-fc二聚体融合物，其包含：
11、(a)第一fc多肽，所述第一fc多肽包含特异性结合转铁蛋白受体的经修饰的恒定域；和
12、(b)第二fc多肽，所述第二fc多肽与(a)的第一fc多肽二聚化；
13、其中fab-fc二聚体融合物还包含第一fab和第二fab；并且
14、其中fc多肽二聚体或fab-fc二聚体融合物包含一个或多个半胱氨酸取代。
15、在某些实施方案中，本文所述主题涉及fc多肽二聚体，其包含：
16、(a)第一fc多肽，所述第一fc多肽包含特异性结合转铁蛋白受体的经修饰的恒定域；和
17、(b)第二fc多肽，所述第二fc多肽与(a)的第一fc多肽二聚化；
18、其中第一fc多肽和/或第二fc多肽包含一个或多个选自由n297a和n297g组成的组的取代。
19、在某些实施方案中，本文提供式i的缀合物：
20、p-(l-(x)y)n (i)
21、其中，
22、每个x独立地为寡核苷酸；
23、每个l独立地为连接基团；
24、p为包含如本文所述转铁蛋白受体(tfr)结合多肽的蛋白质；
25、每个y独立地为至少1(例如，1、2、3或4)；并且
26、n为至少1(例如，1、2、3、4、5、6、7或8)。
27、在一个方面，本文所述蛋白质包含结合(例如，特异性结合)tfr的经修饰的恒定域。
28、在一个方面，本文所述蛋白质还包含一个或多个经修饰的位点，所述一个或多个经修饰的位点促进p与每个l的连接。因此，某些实施方案提供式i的缀合物：
29、p-(l-(x)y)n(i)
30、其中，
31、每个x独立地为寡核苷酸；
32、每个l独立地为连接基团；
33、p为蛋白质，其包含1)特异性结合转铁蛋白受体的经修饰的恒定域；和2)一个或多个经修饰的位点，所述一个或多个经修饰的位点促进p与每个l的连接；
34、每个y独立地为至少1(例如，1、2、3或4)；并且
35、n为至少1(例如，1、2、3、4、5、6、7或8)。
36、在某些方面，例如经由多于一个连接基团的连接将多于一种寡核苷酸连接至蛋白质。因此，某些实施方案提供式i的缀合物，其包含多于一种寡核苷酸：
37、p-(l-(x)y)n(i)
38、其中，
39、每个x独立地为寡核苷酸；
40、每个l独立地为连接基团；
41、p为包含经修饰的恒定域的蛋白质，所述恒定域特异性结合转铁蛋白受体；
42、每个y独立地为至少1；并且
43、n为2或更大(例如，2或4)。
44、在某些其他方面，多于一个寡核苷酸连接至单个连接基团。因此，某些实施方案提供式i的缀合物，其包含多于一种寡核苷酸：
45、p-(l-(x)y)n (i)
46、其中，
47、每个x独立地为寡核苷酸；
48、每个l独立地为连接基团；
49、p为包含经修饰的恒定域的蛋白质，所述恒定域特异性结合转铁蛋白受体；
50、每个y独立地为至少1，其中至少一个y为2或更大；并且
51、n为至少1。
52、如本文所述，蛋白质(p)的tfr结合亲和力可变化。因此，某些实施方案提供式i的低亲和力(例如，约3nm至约600nm)转铁蛋白受体结合缀合物：
53、p-(l-(x)y)n (i)
54、其中，
55、每个x独立地为寡核苷酸；
56、每个l独立地为连接基团；
57、p为包含经修饰的恒定域的蛋白质，所述恒定域以低亲和力(例如，约40nm至1200nm)特异性结合转铁蛋白受体；
58、每个y独立地为至少1；并且
59、n为至少1。
60、某些实施方案提供式i的缀合物：
61、p-(l-(x)y)n (i)
62、其中，
63、每个x独立地为寡核苷酸；
64、每个l是独立地选自由以下组成的组的连接基团：
65、
66、
67、其中
68、每个a独立地为(c1-c15)烷基；
69、每个d为-(ch2-ch2-o)m-；并且
70、每个m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24；
71本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I的缀合物：
2.如权利要求1所述的缀合物，其中所述经工程改造的结合位点以约500nM至约3nM的亲和力结合TfR。
3.如权利要求1或2所述的缀合物，其中所述经工程改造的结合位点以约400nM至约20nM的亲和力结合TfR。
4.如权利要求1或2所述的缀合物，其中所述经工程改造的结合位点以约300nM至约30nM的亲和力结合TfR。
5.如权利要求1或2所述的缀合物，其中所述经工程改造的结合位点以约200nM至约40nM的亲和力结合TfR。
6.如权利要求1或2所述的缀合物，其中所述经工程改造的结合位点以约150nM至约50nM的亲和力结合TfR。
7.如权利要求1或2所述的缀合物，其中所述经工程改造的结合位点以约130nM至约80nM的亲和力结合TfR。
8.如权利要求1-7中任一项所述的缀合物，其中所述经工程改造的结合位点是非天然结合位点。
9.如权利要求8所述的缀合物，其中所述非天然结合位点在P的恒定域中。
10.如权利要求1-9中任一项所述的缀合物，其中
11.如权利要求10所述的缀合物，其中P包含有包含所述经修饰的恒定域的Fc多肽。
12.如权利要求11所述的缀合物，其中P包含Fc多肽二聚体，所述Fc多肽二聚体包含第一Fc多肽，所述第一Fc多肽包含所述经修饰的恒定域；和第二Fc多肽，所述第二Fc多肽与所述第一Fc多肽二聚化。
13.如权利要求10-12中任一项所述的缀合物，其中所述经修饰的位点是氨基酸取代。
14.如权利要求13所述的缀合物，其中所述经修饰的位点是半胱氨酸取代。
15.如权利要求14所述的缀合物，其中所述半胱氨酸取代选自由以下组成的组：根据EU编号的S239C、S442C、A330C、K149C和T289C以及根据Kabat编号的A114C。
16.如权利要求1-15中任一项所述的缀合物，其中所述寡核苷酸是反义寡核苷酸(ASO)或siRNA。
17.如权利要求1-16中任一项所述的缀合物，其中所述连接基团L包含具有以下结构的部分：
18.如权利要求1-17中任一项所述的缀合物，其中y为1至4的整数。
19.如任何权利要求18所述的缀合物，其中y为1。
20.如权利要求1-19中任一项所述的缀合物，其中n为1至6的整数。
21.如权利要求20所述的缀合物，其中n为1。
22.一种Fc多肽二聚体或其Fab-Fc二聚体融合物，其包含：
23.如权利要求22所述的Fc多肽二聚体，其中所述Fab-Fc二聚体融合物是非靶向Fab-Fc二聚体融合物。
24.如权利要求22或23所述的Fc多肽二聚体，其中所述一个或多个半胱氨酸取代选自由以下组成的组：根据EU编号的S239C、S442C、A330C和T289C以及根据Kabat编号的A114C。
25.如权利要求22-24中任一项所述的Fc多肽二聚体，其中所述第一Fc多肽和所述第二Fc多肽各自包含半胱氨酸取代；或其中第一Fab-Fc融合物和第二Fab-Fc融合物各自包含半胱氨酸取代。
26.如权利要求25所述的Fc多肽二聚体，其中所述第一Fc多肽和所述第二Fc多肽各自包含在S239C处的半胱氨酸取代；或其中所述第一Fab-Fc融合物和所述第二Fab-Fc融合物各自包含在S239C处的半胱氨酸取代。
27.如权利要求22-26中任一项所述的Fc多肽二聚体，其中所述第一Fc多肽和所述第二Fc多肽各自包含两个半胱氨酸取代；或其中所述第一Fab-Fc融合物和所述第二Fab-Fc融合物各自包含两个半胱氨酸取代。
28.如权利要求27所述的Fc多肽二聚体，其中所述第一Fc多肽和所述第二Fc多肽各自包含在S239C和A330C处的半胱氨酸取代；或其中所述第一Fab-Fc融合物和所述第二Fab-Fc融合物各自包含在S239C和A330C处的半胱氨酸取代。
29.如权利要求22-24中任一项所述的Fc多肽二聚体，其中所述第二Fc多肽包含半胱氨酸取代；或其中所述第二Fab-Fc融合物包含半胱氨酸取代。
30.如权利要求29所述的Fc多肽二聚体，其中所述半胱氨酸取代是S239C。
31.一种Fc多肽二聚体，其包含：
32.如权利要求31所述的Fc多肽二聚体，其中...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式i的缀合物：
2.如权利要求1所述的缀合物，其中所述经工程改造的结合位点以约500nm至约3nm的亲和力结合tfr。
3.如权利要求1或2所述的缀合物，其中所述经工程改造的结合位点以约400nm至约20nm的亲和力结合tfr。
4.如权利要求1或2所述的缀合物，其中所述经工程改造的结合位点以约300nm至约30nm的亲和力结合tfr。
5.如权利要求1或2所述的缀合物，其中所述经工程改造的结合位点以约200nm至约40nm的亲和力结合tfr。
6.如权利要求1或2所述的缀合物，其中所述经工程改造的结合位点以约150nm至约50nm的亲和力结合tfr。
7.如权利要求1或2所述的缀合物，其中所述经工程改造的结合位点以约130nm至约80nm的亲和力结合tfr。
8.如权利要求1-7中任一项所述的缀合物，其中所述经工程改造的结合位点是非天然结合位点。
9.如权利要求8所述的缀合物，其中所述非天然结合位点在p的恒定域中。
10.如权利要求1-9中任一项所述的缀合物，其中p为蛋白质，所述蛋白质包含1)特异性结合转铁蛋白受体的经修饰的恒定域；和2)一个或多个经修饰的位点，所述一个或多个经修饰的位点促进p与每个l的连接。
11.如权利要求10所述的缀合物，其中p包含有包含所述经修饰的恒定域的fc多肽。
12.如权利要求11所述的缀合物，其中p包含fc多肽二聚体，所述fc多肽二聚体包含第一fc多肽，所述第一fc多肽包含所述经修饰的恒定域；和第二fc多肽，所述第二fc多肽与所述第一fc多肽二聚化。
13.如权利要求10-12中任一项所述的缀合物，其中所述经修饰的位点是氨基酸取代。
14.如权利要求13所述的缀合物，其中所述经修饰的位点是半胱氨酸取代。
15.如权利要求14所述的缀合物，其中所述半胱氨酸取代选自由以下组成的组：根据eu编号的s239c、s442c、a330c、k149c和t289c以及根据kabat编号的a114c。
16.如权利要求1-15中任一项所述的缀合物，其中所述寡核苷酸是反义寡核苷酸(aso)或sirna。
17.如权利要求1-16中任一项所述的缀合物，其中所述连接基团l包含具有以下结构的部分：
18.如权利要求1-17中任一项所述的缀合物，其中y为1至4的整数。
19.如任何权利要求18所述的缀合物，其中y为1。
20.如权利要求1-19中任一项所述的缀合物，其中n为1至6的整数。
21.如权利要求20所述的缀合物，其中n为1。
22.一种fc多肽二聚体或其fab-fc二聚体融合物，其包含：
23.如权利要求22所述的fc多肽二聚体，其中所述fab-fc二聚体融合物是非靶向fab-fc二聚体融合物。
24.如权利要求22或23所述的fc多肽二聚体，其中所述一个或多个半胱氨酸取代选自由以下组成的组：根据eu编号的s239c、s442c、a330c和t289c以及根据kabat编号的a114c。
25.如权利要求22-24中任一项所述的fc多肽二聚体，其中所述第一fc多肽和所述第二fc多肽各自包含半胱氨酸取代；或其中第一fab-fc融合物和第二fab-fc融合物各自包含半胱氨酸取代。
26.如权利要求25所述的fc多肽二聚体，其中所述第一fc多肽和所述第二fc多肽各自包含在s239c处的半胱氨酸取代；或其中所述第一fab-fc融合物和所述第二fab-fc融合物各自包含在s239c处的半胱氨酸取代。
27.如权利要求22-26中任一项所述的fc多肽二聚体，其中所述第一fc多肽和所述第二fc多肽各自包含两个半胱氨酸取代；或其中所述第一fab-fc融合物和所述第二fab-fc融合物各自包含两个半胱氨酸取代。
28.如权利要求27所述的fc多肽二聚体，其中所述第一fc多肽和所述第二fc多肽各自包含在s239c和a330c处的半胱氨酸取代；或其中所述第一fab-fc融合物和所述第二fab-fc融合物各自包含在s239c和a330c处的半胱氨酸取代。
29.如权利要求22-24中任一项所述的fc多肽二聚体，其中所述第二fc多肽包含半胱氨酸取代；或其中所述第二fab-fc融合物包含半胱氨酸取代。
30.如权利要求29所述的fc多肽二聚体，其中所述半胱氨酸取代是s239c。
31.一种fc多肽二聚体，其包含：
32.如权利要求31所述的fc多肽二聚体，其中所述第一fc多肽和所述第二fc多肽各自接合至非靶向fab片段或其一部分，以产生fab-fc二聚体融合物。
33.如权利要求22-33中任一项所述的fc多肽二聚体，其中所述经修饰的恒定域为经修饰的ch3域，如参考seq id no:1所编号，所述域包含两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个或十六个选自以下的位置：位置153为trp、tyr、leu、gln或glu；位置157为leu、tyr、met、val、phe或trp；位置159为leu、thr、his、pro或phe；位置160为val、pro或酸性氨基酸；位置161为trp；位置162为val、ser、ala或gly；位置163为asn、gly、his、gln、leu、lys、val、phe、ser、ala、asp、thr或glu；位置164为ser、thr、gln、phe、tyr或val；位置165为gln、phe或his；位置186为glu、ala、ser、leu、thr、pro或asp；位置187为lys、arg、gly或pro；位置188为glu或ser；位置189为thr、asn或酸性氨基酸；位置194为trp、tyr、his或phe；位置197为ser、thr、glu、lys或trp；并且位置199为ser、trp、gly、cys、pro或met。
34.如权利要求22-33中任一项所述的fc多肽二聚体，
35.如权利要求34所述的fc多肽二聚体，其中如参考seq id no:1所编号，所述第一fc多肽或fab-fc二聚体融合物包含在位置153处的glu、在位置157处的tyr、在位置159处的thr、在位置160处的glu、在位置161处的trp、在位置162处的ser或ala、在位置163处的asn、在位置186处的thr或ser、在位置188处的glu、在位置189处的glu和在位置194处的phe。
36.如权利要求35所述的fc多肽二聚体，其中：
37.一种式i的缀合物：
38.如权利要求37所述的缀合物，其中p包含有包含所述经修饰的恒定域的fc多肽。
39.如权利要求38所述的缀合物，其中所述蛋白质包含fc多肽二聚体，所述fc多肽二聚体包含第一fc多肽，所述第一fc多肽包含所述经修饰的恒定域；和第二fc多肽，所述第二fc多肽与所述第一fc多肽二聚化。
40.如权利要求38或39所述的缀合物，其中所述fc多肽接合至非靶向fab片段或其一部分，以产生fab-fc二聚体融合物；或所述fc多肽二聚体的所述第一fc多肽和所述第二fc多肽各自接合至非靶向fab片段或其一部分，以产生fab-fc二聚体融合物。
41.如权利要求37-40中任一项所述的缀合物，其中所述经修饰的位点是氨基酸取代。
42.如权利要求41所述的缀合物，其中所述经修饰的位点是半胱氨酸取代。
43.如权利要求42所述的缀合物，其中所述半胱氨酸取代选自由以下组成的组：根据eu编号的s239c、s442c、a330c、k149c和t289c以及根据kabat编号的a114c。
44.如权利要求37-43中任一项所述的缀合物，其中所述连接基团l包含具有以下结构的部分：
45.如权利要求41所述的缀合物，其中所述经修饰的位点是丙氨酸或甘氨酸取代。
46.如权利要求45所述的缀合物，其中所述丙氨酸或甘氨酸取代是根据eu编号的n297a或n297g。
47.如权利要求37-41和45-46中任一项所述的缀合物，其中l在q295处与p缀合。
48.如权利要求47所述的缀合物，其中l通过酶促缀合与p缀合。
49.如权利要求48所述的缀合物，其中所述酶促缀合使用细菌转谷氨酰胺酶(btg)。
50.如权利要求37-49中任一项所述的缀合物，其中所述经修饰的恒定域为经修饰的ch3域，如参考seq id no:1所编号，所述域包含两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个或十六个选自以下的位置：位置153为trp、tyr、leu、gln或glu；位置157为leu、tyr、met、val、phe或trp；位置159为leu、thr、his、pro或phe；位置160为val、pro或酸性氨基酸；位置161为trp；位置162为val、ser、ala或gly；位置163为asn、gly、his、gln、leu、lys、val、phe、ser、ala、asp、thr或glu；位置164为ser、thr、gln、phe、tyr或val；位置165为gln、phe或his；位置186为glu、ala、ser、leu、thr、pro或asp；位置187为lys、arg、gly或pro；位置188为glu或ser；位置189为thr、asn或酸性氨基酸；位置194为trp、tyr、his或phe；位置197为ser、thr、glu、lys或trp；并且位置199为ser、trp、gly、cys、pro或met。
51.如权利要求37-50中任一项所述的缀合物，
52.如权利要求51所述的缀合物，其中如参考seq id no:1所编号，所述第一fc多肽或fab-fc二聚体融合物包含在位置153处的glu、在位置157处的tyr、在位置159处的thr、在位置160处的glu、在位置161处的trp、在位置162处的ser或ala、在位置163处的asn、在位置186处的thr或ser、在位置188处的glu、在位置189处的glu和在位置194处的phe。
53.如权利要求51所述的缀合物，其中：
54.如权利要求37-53中任一项所述的缀合物，其中所述寡核苷酸是反义寡核苷酸(aso)或sirna。
55.如权利要求54所述的缀合物，其中每个寡核苷酸独立地是aso。
56.如权利要求55所述的缀合物，其中所述aso是具有式5'-xa-ya-za-3'的修饰模式的间隔体，其中xa和za各自包含3个经lna修饰的核苷酸，并且其中所述间隙区ya包含ps键联。
57.如权利要求55或56所述的缀合物，其中每个l连接至aso的5'端。
58.如权利要求55或56所述的缀合物，其中每个l连接至aso的3'端。
59.如权利要求37-58中任一项所述的缀合物，其中l包含具有式-(ch2)6-nh-的c6胺基团。
60.如权利要求37-59中任一项所述的缀合物，其中p以约500nm至约10nm的亲和力结合tfr。
61.如权利要求60所述的缀合物，其中p以约400nm至约20nm的亲和力结合tfr。
62.如权利要求61所述的缀合物，其中p以约300nm至约30nm的亲和力结合tfr。
63.如权利要求62所述的缀合物，其中p以约200nm至约40nm的亲和力结合tfr。
64.如权利要求63所述的缀合物，其中p以约150nm至约50nm的亲和力结合tfr。
65.如权利要求64所述的缀合物，其中p以约100nm的亲和力结合tfr。
66.如权利要求37-65中任一项所述的缀合物，其中y为1至4的整数。
67.如权利要求66所述的缀合物，其中y为1。
68.如权利要求37-67中任一项所述的缀合物，其中n为1至6的整数。
69.如权利要求68所述的缀合物，其中n为1。
70.如权利要求37-39和41-69中任一项所述的缀合物，其中p不包含fab片段或其抗原结合部分或可变域部分一部分。
71.一种式i的缀合物，其包含多于一种寡核苷酸：
72.如权利要求71所述的缀合物，其中n为2或4。
73.如权利要求71或72所述的缀合物，其中y为1。
74.如权利要求71或73所述的缀合物，其中p包含有包含所述经修饰的恒定域的fc多肽。
75.如权利要求71-74中任一项所述的缀合物，其中p包含fc多肽二聚体，所述fc多肽二聚体包含第一fc多肽，所述第一fc多肽包含所述经修饰的恒定域；和第二fc多肽，所述第二fc多肽能够与所述第一fc多肽二聚化。
76.如权利要求74或75所述的缀合物，其中所述fc多肽接合至非靶向fab片段或其一部分，以产生fab-fc二聚体融合物；或所述fc多肽二聚体的所述第一fc多肽和所述第二fc多肽各自接合至非靶向fab片段或其一部分，以产生fab-fc二聚体融合物。
77.如权利要求71-76中任一项所述的缀合物，其中p包含一个或多个经修饰的位点，所述一个或多个经修饰的位点促进p与每个l的连接。
78.如权利要求77所述的缀合物，其中所述经修饰的位点是氨基酸取代。
79.如权利要求78所述的缀合物，其中所述经修饰的位点是半胱氨酸取代。
80.如权利要求79所述的缀合物，其中所述半胱氨酸取代选自由以下组成的组：根据eu编号的s239c、s442c、a330c、k149c和t289c以及根据kabat编号的a114c。
81.如权利要求75-80中任一项所述的缀合物，其中n为2，并且其中所述第一fc多肽和所述第二fc多肽各自经由位置239处的半胱氨酸残基连接至l。
82.如权利要求75-80中任一项所述的缀合物，其中n为4，并且其中所述第一fc多肽和所述第二fc多肽各自分别经由位置239和330处的半胱氨酸残基连接至两个l。
83.如权利要求71-82中任一项所述的缀合物，其中所述寡核苷酸是反义寡核苷酸(aso)或sirna。
84.一种式i的缀合物，其包含多于一种寡核苷酸：
85.如权利要求84所述的缀合物，其中y为2。
86.如权利要求85所述的缀合物，其中至少一个l连接在第一寡核苷酸的5'端，并且第二寡核苷酸连接至所述第一寡核苷酸的3'端。
87.如权利要求86所述的缀合物，其中所述第一寡核苷酸和所述第二寡核苷酸通过核酸接头或非寡核苷酸可裂解接头连接。
88.如权利要求84-87中任一项所述的缀合物，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯嘉丽·巴克，马克·S·丹尼斯，莎拉·L·德沃斯，安东尼·A·埃斯特拉达，米哈利斯·S·卡里奥利斯，卡塔尔·S·马洪，丽赞妮·G·尼勒夫斯基，约书亚·I·帕克，鲁·单，迈·B·塞耶，雷蒙德嘉亨·唐，海·L·陈，罗伯特·C·威尔斯，乔伊·余·祖切罗，
申请(专利权)人：戴纳立制药公司，
类型：发明
国别省市：
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