抗转铁蛋白受体融合蛋白及其使用方法技术

技术编号：39303880 阅读：10 留言：0更新日期：2023-11-12 15:53

某些实施方案提供了包含艾杜糖醛酸2

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗转铁蛋白受体融合蛋白及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2021年2月11日提交的系列号为63/148,543的美国临时申请的优先权。上面引用的申请的全部内容特此以引用的方式并入本文。

技术介绍

[0003]亨特综合征(Hunter syndrome)或MPS II是一种由IDS基因突变引起的罕见X连锁隐性病症。艾杜糖醛酸2
‑
硫酸酯酶(IDS)活性不足在多种器官和组织中导致糖胺聚糖(GAG)、硫酸乙酰肝素(HS)和硫酸皮肤素(DS)的积累，并导致溶酶体功能障碍。大约三分之二的患者表现出神经元病表型(nMPS II)。一种IDS的重组形式已被批准用于治疗亨特综合征，但由于难以穿过血脑屏障(BBB)递送重组酶，因此其对脑的影响甚微。一种可能的方法涉及利用抗转铁蛋白受体抗体来促进大分子诸如IDS穿过BBB的技术。

技术实现思路

[0004]因此，某些实施方案提供一种融合蛋白，其包含：
[0005](a)艾杜糖醛酸2
‑
硫酸酯酶(IDS)氨基酸序列、IDS变体氨基酸序列或其催化活性片段，和
[0006](b)如本文所述的抗转铁蛋白受体(TfR)抗体(例如，抗人TfR抗体)，
[0007]其中所述融合蛋白包含至少约6mol/mol的唾液酸:融合蛋白和/或包含约1.5至约2.5mol/mol的甘露糖
‑6‑
磷酸(M6P):融合蛋白。在某些实施方案中，所述融合蛋白包含约15
‑
16mol/mol...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种降低有需要的受试者中的一种或多种GAG物质的水平的方法，其包括以约1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的剂量向所述受试者施用融合蛋白，其中所述融合蛋白包含：(a)艾杜糖醛酸2
‑
硫酸酯酶(IDS)氨基酸序列、IDS变体氨基酸序列或其催化活性片段，和(b)抗人转铁蛋白受体抗体，其中所述抗体包含：i)包含GYSFTNY(SEQ ID NO:13)的重链互补决定区1(CDR
‑
H1)或相对于SEQ ID NO:13具有1或2个取代的序列；ii)包含YPGGDY(SEQ ID NO:15)的重链CDR
‑
H2或相对于SEQ ID NO:15具有1或2个取代的序列；iii)包含SGNYDEVAY(SEQ ID NO:16)的重链CDR
‑
H3或相对于SEQ ID NO:16具有1或2个取代的序列；iv)包含RSSQSLVHSNGNTYLH(SEQ ID NO:7)的轻链CDR
‑
L1或相对于SEQ ID NO:7具有1或2个取代的序列；v)包含KVSNRFS(SEQ ID NO:8)的轻链CDR
‑
L2或相对于SEQ ID NO:8具有1或2个取代的序列；和vi)包含SQSTHVPWT(SEQ ID NO:9)的轻链CDR
‑
L3或相对于SEQ ID NO:9具有1或2个取代的序列。2.如权利要求1所述的方法，其中所述施用将所述受试者的CSF中的一种或多种GAG物质的水平降低至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％或70％，其中所述降低是相对于所述受试者在所述施用之前的CSF中的相应一种或多种GAG物质的水平而言的。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述GAG是硫酸乙酰肝素。4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述GAG是硫酸皮肤素。5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述施用将所述受试者的CSF中的总GAG的水平降低至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％或70％，其中所述降低是相对于所述受试者在所述施用之前的CSF中的总GAG的水平而言的。6.一种治疗有需要的受试者的亨特综合征的方法，其包括以约1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的剂量向所述受试者施用融合蛋白，其中所述融合蛋白包含：(a)艾杜糖醛酸2
‑
硫酸酯酶(IDS)氨基酸序列、IDS变体氨基酸序列或其催化活性片段，和(b)抗人转铁蛋白受体抗体，其中所述抗体包含：i)包含GYSFTNY(SEQ ID NO:13)的重链互补决定区1(CDR
‑
H1)或相对于SEQ ID NO:13具有1或2个取代的序列；ii)包含YPGGDY(SEQ ID NO:15)的重链CDR
‑
H2或相对于SEQ ID NO:15具有1或2个取代的序列；iii)包含SGNYDEVAY(SEQ ID NO:16)的重链CDR
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H3或相对于SEQ ID NO:16具有1或2个取代的序列；iv)包含RSSQSLVHSNGNTYLH(SEQ ID NO:7)的轻链CDR
‑
L1或相对于SEQ ID NO:7具有1或2个取代的序列；v)包含KVSNRFS(SEQ ID NO:8)的轻链CDR
‑
L2或相对于SEQ ID NO:8具有1或2个取代的
序列；和vi)包含SQSTHVPWT(SEQ ID NO:9)的轻链CDR
‑
L3或相对于SEQ ID NO:9具有1或2个取代的序列。7.如权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中以约1mg/kg的剂量施用所述融合蛋白。8.如权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中以约3mg/kg的剂量施用所述融合蛋白。9.如权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中以约10mg/kg的剂量施用所述融合蛋白。10.如权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中每周施用所述融合蛋白。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中所述融合蛋白包含在药物组合物内，所述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。12.如权利要求1
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11中任一项所述的方法，其中所述抗体包含：a)包含GYSFTNY(SEQ ID NO:13)的重链CDR
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H1；b)包含YPGGDY(SEQ ID NO:15)的重链CDR
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H2；c)包含SGNYDEVAY(SEQ ID NO:16)的重链CDR
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H3；d)包含RSSQSLVHSNGNTYLH(SEQ ID NO:7)的轻链CDR
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L1；e)包含KVSNRFS(SEQ ID NO:8)的轻链CDR
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L2；和f)包含SQSTHVPWT(SEQ ID NO:9)的轻链CDR
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L3。13.如权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中所述抗体包含含与SEQ ID NO:6具有至少约90％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变区。14.如权利要求13所述的方法，其中所述抗体包含含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链可变区。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述抗体包含含与SEQ ID NO:5具有至少约90％序列同一性的氨基酸序列的轻链。16.如权利要求15所述的方法，其中所述抗体包含含SEQ ID NO:5的轻链。17.如权利要求1
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16中任一项所述的方法，其中所述抗体包含含与SEQ ID NO:11具有至少约90％序列同一性的氨基酸序列的重链可变区。18.如权利要求17所述的方法，其中所述抗体包含含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链可变区。19.如权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中所述抗体包含含与SEQ ID NO:10具有至少约90％序列同一性的氨基酸序列的重链。20.如权利要求19所述的方法，其中所述抗体包含含SEQ ID NO:10的重链。21.如权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中所述抗体包含含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链和含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链。22.如权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，其中所述IDS氨基酸序列、IDS变体氨基酸序列或其催化活性片段直接或经由接头连接至所述抗体重链的C末端。23.如权利要求22所述的方法，其中所述IDS氨基酸序列、IDS变体氨基酸序列或其催化活性片段经由接头连接至所述抗体重链的C末端。24.如权利要求23所述的方法，其中所述接头是肽接头。25.如权利要求24所述的方法，其中所述肽接头长度在1与50个氨基酸之间。26.如权利要求25所述的方法，其中所述肽接头包含选自由以下各项组成的组的氨基
酸序列：单一甘氨酸残基、单一丝氨酸残基、GGGGS(SEQ ID NO:19)、GGGGGS(SEQ ID NO:20)、SGGGG(SEQ ID NO:21)、GGS(SEQ ID NO:22)、GS(SEQ ID NO:23)和由2至10个任何连续连接的前述序列组成的氨基酸序列。27.如权利要求26所述的方法，其中所述肽接头是SEQ ID NO:23。28.如权利要求27所述的方法，其中抗人TfR抗体包含：含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链；和通过肽接头连接至IDS氨基酸序列、IDS变体氨基酸序列或其催化活性片段的重链，所述重链按从N
’
末端至C
’
末端的顺序包含：SEQ ID NO:10；SEQ ID NO:23；和IDS氨基酸序列、IDS变体氨基酸序列或其催化活性片段。29.如权利要求1
‑
28中任一项所述的方法，其中所述IDS氨基酸序列包含与SEQ ID NO:1、2、3或4具有至少约80％、85％、90％或95％序列同一性的氨基酸序列。30.如权利要求29所述的方法，其中所述IDS氨基酸序列包含SEQ ID NO:3或4。31.如权利要求29或30所述的方法，其中连接至所述IDS氨基酸序列的所述重链包含与SEQ ID NO:17或18具有至少约90％序列同一性的氨基酸序列。32.如权利要求31所述的方法，其中连接至所述IDS氨基酸序列的所述重链包含SEQ ID NO:17或18的氨基酸序列。33.如权利要求32所述的方法，其中所述抗人TfR抗体包含：含SEQ ID NO:5的轻链；和连接至IDS氨基酸序列的重链，所述重链包含SEQ ID NO:18。34.如权利要求1
‑
33中任一项所述的方法，其中所述融合蛋白包含至少约6mol/mol的唾液酸:融合蛋白。35.如权利要求1
‑
33中任一项所述的方法，其中所述融合蛋白包含至少约10mol/mol的唾液酸:融合蛋白。36.如权利要求1
‑
33中任一项所述的方法，其中所述融合蛋白包含至少约12mol/mol的唾液酸:融合蛋白。37.如权利要求1
‑
33中任一项所述的方法，其中所述融合蛋白包含约6至约19mol/mol的唾液酸:融合蛋白。38.如权利要求1
‑
33中任一项所述的方法，其中所述融合蛋白包含约12至约19mol/mol的唾液酸:融合蛋白。39.如权利要求1
‑
33中任一项所述的方法，其中所述融合蛋白包含约15至约16mol/mol的唾液酸:融合蛋白。40.如权利要求39所述的融合蛋白，其包含约15mol/mol的唾液酸:融合蛋白。41.如权利要求39所述的融合蛋白，其包含约16mol/mol的唾液酸:融合蛋白。42.如权利要求1
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41中任一项所述的融合蛋白，其包含约1.5至约2.5mol/mol的甘露糖
‑6‑
磷酸(M6P):融合蛋白。43.如权利要求42所述的融合蛋白，其包含约1.5mol/mol的M6P:融合蛋白。44.如权利要求42所述的融合蛋白，其包含约1.7mol/mol的M6P:融合蛋白。45.如权利要求42所述的融合蛋白，其包含约2.3mol/mol的M6P:融合蛋白。46.如权利要求1
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45中任一项所述的融合蛋白，其用于减少一种或多种GAG物质的方法中，所述方法包括以约1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的剂量向有需要的受试者施用所述融合蛋白。
47.如权利要求1
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45中任一项所述的融合蛋白在制备用于通过如下方式减少一种或多种GAG物质的药物中的用途：以约1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的剂量向有需要的受试者施用所述药物。48.如权利要求1
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45中任一项所述的融合蛋白，其用于治疗亨特综合征的方法中，所述方法包括以约1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的剂量向有需要的受试者施用所述融合蛋白。49.如权利要求1
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45中任一项所述的融合蛋白在制备用于通过如下方式治疗亨特综合征的药物中的用途：以约1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的剂量向有需要的受试者施用所述药物。50.一种融合蛋白，其包含：(a)艾杜糖醛酸2
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硫酸酯酶(IDS)氨基酸序列、IDS变体氨基酸序列或其催化活性片段，和...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：戴纳立制药公司，
类型：发明
国别省市：

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