抗PSMA抗体、其药物偶联物及其医药用途制造技术

本披露涉及抗PSMA抗体、其药物偶联物及其医药用途。具体而言，本披露涉及如通式(Ab

【技术实现步骤摘要】
抗PSMA抗体、其药物偶联物及其医药用途


[0001]本披露涉及抗PSMA抗体、其药物偶联物，及其制备方法。同时，本披露中所述的抗PSMA抗体或其ADC可用于制备治疗疾病或病症的药物。

技术介绍

[0002]这里的陈述仅提供与本披露有关的背景信息，而不必然地构成现有技术。
[0003]前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)属于谷氨酸II型羧肽酶(Glutamate carboxypeptidase II，GCPII)，它在神经系统中作为NAALDase，酶解NAAG得到谷氨酸，与谷氨酸的神经传递相关。在小肠中作为FOLH1，分解叶酸
‑
聚
‑
γ
‑
谷氨酸(folyl
‑
poly
‑
γ
‑
glutamate，FPGn)得到叶酸，与叶酸代谢相关(Curr Med Chem.2012；19(6):856
–
870.)。而在前列腺中，PSMA表达在上皮细胞上，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
ID NO：30的氨基酸序列；更优选地，所述重链可变区包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列，和所述轻链可变区包含SEQ ID NO：14的氨基酸序列。4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式Ab
‑
L
‑
D所示的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，其中所述的抗PSMA抗体包含：野生型的重链恒定区或其变体，所述变体包含减少轻链和重链之间二硫键的氨基酸取代；野生型的轻链恒定区或其变体，所述变体包含减少轻链和重链之间二硫键的氨基酸取代；优选地，所述重链恒定区包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列，其变体包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列，和/或所述轻链恒定区包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列，其变体包含SEQ ID NO：18的氨基酸序列。5.根据权利要求1至3中任一项所述的通式Ab
‑
L
‑
D所示的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，其中所述的抗PSMA抗体包含重链和轻链，其中：所述重链包含与SEQ ID NO：19具有至少85％同一性的氨基酸序列，和/或所述轻链包含与SEQ ID NO：20具有至少85％同一性的氨基酸序列；或所述重链包含与SEQ ID NO：21具有至少85％同一性的氨基酸序列，和/或所述轻链包含与SEQ ID NO：22具有至少85％同一性的氨基酸序列；或所述重链包含与SEQ ID NO：31具有至少85％同一性的氨基酸序列，和/或所述轻链包含与SEQ ID NO：32具有至少85％同一性的氨基酸序列；或所述重链包含与SEQ ID NO：33具有至少85％同一性的氨基酸序列，和/或所述轻链包含与SEQ ID NO：34具有至少85％同一性的氨基酸序列；优选地，所述重链包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列，和所述轻链包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列；或所述重链包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列，和所述轻链包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列；或所述重链包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列，和所述轻链包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列；或所述重链包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列，和所述轻链包含SEQ ID NO：34的氨基酸序列。6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式Ab
‑
L
‑
D所示的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，其中所述的接头
‑
L
‑
为
‑
L1‑
L2‑
L3‑
L4‑
，其中：L1选自
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
W
‑
C(O)
‑
、
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
、
‑
CH2‑
C(O)
‑
NR1‑
W
‑
C(O)
‑
和
‑
C(O)
‑
W
‑
C(O)
‑
，其中W选自C1‑8亚烷基、C1‑6亚烷基
‑
C3‑6环烷基，其中所述的C1‑6亚烷基、C1‑6亚烷基
‑
C3‑6环烷基各自独立地任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基的一个或多个取代基所取代；L2为
‑
(CH2CH2O)
p
(CH2)
m
C(O)
‑
或化学键，其中p为1至20的整数，m为1至5的整数；
L3为由2至7个氨基酸残基构成的肽残基，其中所述的氨基酸选自苯丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、丝氨酸、谷氨酸和天冬氨酸，并任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；和L4选自
‑
NR2(CR3R4)
t
‑
、
‑
NR5‑
PAB、
‑
C(O)NR5、
‑
C(O)NR5(CH2)
t
‑
和化学键，其中t为1至6的整数；R1、R2和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基；R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基；优选地，L1为
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
W
‑
C(O)
‑
，和
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
，其中W为C1‑8亚烷基；L2为
‑
(CH2CH2O)
p
(CH2)
m
C(O)
‑
或化学键，其中p为1至8的整数，m为1至4的整数；L3为由2至7个氨基酸残基构成的肽残基，其中所述的氨基酸选自甘氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和瓜氨酸中的一个或多个；和L4为
‑
NR2(CH2)t
‑
或
‑
NR5‑
PAB
‑
，其中R2和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子或烷基，t为1或4；更优选地，L1为其中s是1
‑
5的整数；L2为
‑
(CH2CH2O)2(CH2)2C(O)
‑
、
‑
(CH2CH2O)4(CH2)2C(O)
‑
、或化学键；L3为包含甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
甘氨酸的四肽残基，或包含缬氨酸
‑
瓜氨酸的二肽残基；L4为
‑
NCH3CH2、
‑
NHCH2
‑
或
‑
NH
‑
PAB
‑
；其中所述的L1端与Ab相连，L4端与药物相连；更优选地，所述的
‑
L
‑
为：
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式Ab
‑
L
‑
D所示的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，其中所述的通式Ab
‑
L
‑
D所示的抗体
‑
药物偶联物具有如下所示的结构：
其中：Ab和n如权利要求1中所定义；优选地，所述的通式Ab
‑
L
‑
D所示的抗体
‑
药物偶联物具有如下所示的结构：
其中：Ab为抗PSMA抗体，其包含：如SEQ ID NO：19所示的重链和如SEQ ID NO：20所示的的轻链；或如SEQ ID NO：21所示的重链和如SEQ ID NO：22所示的的轻链；其中n为1至8；优选地，n为3至5。8.一种抗PSMA抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：所述重链可变区的HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含SEQ ID NO：3中的HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列，和所述轻链可变区的LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含SEQ ID NO：4中的LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列；优选地，所述重链可变区的HCDR1包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列，和HCDR3包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列，和所述轻链可变区的LCDR1包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列，LCDR2包含SEQ IDNO：9的氨基酸序列，和LCDR3包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列。9.根据权利要求8所述的抗PSMA抗体，其为鼠源抗体、嵌合抗体或人源化抗体。10.根据权利要求8或9所述的抗PSMA抗体，其中：所述重链可变区包含与SEQ ID NO：3、11或12具有至少90％同一性的氨基酸序列；和/或所述轻链可变区包含与SEQ ID NO：4、13或14具有至少90％同一性的氨基酸序列；优选地，i)所述重链可变区包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；或ii)所述重链可变区包含SEQ ID NO：11或12的氨基酸序列，和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO：13...

【专利技术属性】
技术研发人员：张昊颖，杨阳，张小敏，金薪盛，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：