吡咯并苯并二氮杂制造技术

本公开涉及抗CD45

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并苯并二氮杂
䓬
‑
抗体缀合物以及其用途
[0001]较早的申请
[0002]本申请要求2020年9月25日提交的英国申请号GB2015226.0的优先权权益。所述优先申请以全文引用的方式并且出于任何和全部目的并入本文中，如同在本文中被完整阐述一般。


[0003]本公开涉及新颖吡咯并苯并二氮杂
䓬
抗体
‑
药物缀合物(PBD
‑
ADC)以及其治疗用途。

技术介绍

[0004]造血干细胞移植(HSCT)为一种能够用来自健康供给者的HSC或来自患者的基因改善/校正的HSC置换宿主造血干细胞(HSC)的强大治疗模式。此程序常常产生终身益处并且可有疗效地治疗许多恶性和非恶性血液和免疫疾病。在过去的60多年内，已有超过1,000,000个患者因广泛范围的血液和免疫疾病而进行移植，所述疾病包括白血病、血红蛋白病变、代谢疾病以及免疫缺陷。
[0005]然而，尽管HSCT有着广泛的治疗潜能，但它当前主要限于以其他方式不可医治的恶性疾病，并且据估计可受益于HSCT的患者中不到25％经历移植。这主要是归因于由当前实现成功的供给者HSC植入所必需的细胞毒性化学疗法和基于照射的调理产生的不希望的发病率/死亡率以及与移植物抗宿主疾病(GVHD)相关的风险。传统上，调理涉及在HSCT之前进行全身照射(TBI)和/或各种化学疗法。这些剂已被认为对在宿主骨髓(BM)中形成用于供给者HSC植入的“空间”来说是必需的，但它们为非特异性的并且诱导显著的附带损害。归因于经典调理方案的非特异性，它们导致有害的短期与长期并发症，包括多器官损害、粘膜炎、需要频繁红血细胞和血小板输注、不孕以及继发性恶性肿瘤。另外，这些剂引起严重并且延长的免疫消融，这使患者易患严重的并且有时为致命的机会性感染，从而需要长期住院治疗并且暴露于抗感染剂的毒性副作用。虽然许多工作已使得强度降低的调理(RIC)方法得到发展，但所述方法使用具有或不具有低剂量照射的较低剂量组合化学疗法，患者仍经历这些衰弱性副作用中的许多副作用。消除此类苛刻调理方案将显著改善HSCT并且扩展其用途。
[0006]另一种当前方法为使用靶向HSC的抗体。文献中论述了许多候选靶分子，包括CD13、CD33、CD34、CD44、CD45、CD49d:VLA
‑
4、CD49f:VLA
‑
6、CD59、CD84:CD150家族、CD90:Thyl、CD93、CD105:内皮素、CD117:cKit/SCF受体、CD123:IL
‑
3R、CD126:IL
‑
6R、CD133、CD135:Flt3受体、CD166:ALCAM、CD184:CXCR4、Prominin 2、红细胞生成素R、内皮细胞选择性粘附分子、CD244、Tiel、Tie2、MPL、G
‑
CSFR或CSF3R、IL
‑
1R、gp130、白血病抑制因子受体、制瘤素M受体、Embigin以及IL
‑
18R。

技术实现思路

[0007]本公开至少部分基于以下发现：呈抗体药物缀合物(ADC)形式的抗CD45抗体与吡咯并苯并二氮杂细胞毒素的组合有效并且特异性地靶向并且消耗HSC。设计并且测试了一系列抗CD45 PBD ADC，并且确定当用于HSCT预调理时具有PBD弹头的ADC的子集令人意外地具有高功效。
[0008]如本文所用，术语“抗CD45 PBD ADC”是指其中抗体组分为抗CD45抗体并且药物组分包含吡咯并苯并二氮杂(PBD)(诸如PBD二聚体)的ADC。已显示PBD二聚体在DNA的小沟中形成序列选择性非扭曲并且有效的细胞毒性DNA链间交联。因此，典型地PBD能够结合至靶细胞DNA并且在靶细胞DNA的小沟中形成链间交联。
[0009]因此，本专利技术的第一方面提供了一种式(I)缀合物：
[0010]Ab
‑
(DL)
p
(I)
[0011]其中：
[0012]Ab为结合至CD45的抗体；
[0013]L为使Ab连接至D的接头；
[0014]D为吡咯并苯并二氮杂
䓬
(PBD)，诸如PBD二聚体；
[0015]并且p优选为1至8。
[0016]在一些实施方案中，L可不存在，或简单地为抗体与PBD之间的共价键。
[0017]在一些实施方案中，接头为非可裂解接头。如本文所用，“非可裂解接头”用于指不容易因酶活性(诸如蛋白酶活性)而裂解的接头。非可裂解药物
‑
接头的实例为本文所描述的药物
‑
接头B4。本文呈现的数据表明，使用非可裂解接头可降低旁观者效应。在一些实施方案中，降低的旁观者效应为所需的。
[0018]非可裂解接头与其中接头合并有容易通过酶作用裂解的序列的可裂解药物
‑
接头形成对比。举例来说，已知类别的可裂解接头合并有可容易通过蛋白酶(诸如组织蛋白酶)裂解的肽序列。可裂解药物
‑
接头的实例为本文所描述的药物
‑
接头B1。
[0019]在第一方面的优选实施方案中，本专利技术提供了一种式(I)缀合物：
[0020]Ab
‑
(DL)
p
(I)
[0021]其中：
[0022]Ab为结合至CD45的抗体；
[0023]DL为：
[0024](a)DLa：
[0025][0026]其中：
[0027]R
LL
为用于连接至Ab的接头，所述接头为
[0028][0029]其中
[0030]Q为：
[0031]其中Q
X
使得Q为氨基酸残基、二肽残基、三肽残基或四肽残基；
[0032]X为：
[0033][0034]其中a＝0至5，b1＝0至16，b2＝0至16，c1＝0或1，c2＝0或1，d＝0至5，其中至少b1或b2＝0(即b1和b2中仅一者可不为0)并且至少c1或c2＝0(即c1和c2中仅一者可不为0)；
[0035]G
LL
为连接至Ab的接头基团；
[0036]其中：
[0037]a)R
11a
与R
C
一起形成与其连接的C与N原子之间的双键；或
[0038]b)R
11a
为OH并且R
C
为：
[0039]其中方括号指示NO2基团为任选的；
[0040]m为0或1；
[0041]当C2与C3之间存在双键时，R2为甲基；
[0042]当C2与C3之间存在单键时，R2为H或
[0043]当C2
’
与C3
’
之间存在双键时，R
12
为甲基；
[004本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)缀合物：Ab
‑
(DL)
p
(I)其中：Ab为结合至CD45的抗体；并且DL为DLb：其中X为：其中a＝0至5，b1＝0至16，b2＝0至16，c1＝0或1，c2＝0或1，d＝0至5，其中至少b1或b2＝0并且至少c1或c2＝0；G
LL
为连接至Ab的接头基团；当C2与C3之间存在双键时，R
22
为甲基；当C2与C3之间存在单键时，R
22
为H或当C2
’
与C3
’
之间存在双键时，R
32
为甲基；当C2
’
与C3
’
之间存在单键时，R
32
为H或并且并且p为1至8。2.根据权利要求1所述的缀合物，其中G
LL
选自：
其中Ar表示C5‑6亚芳基，并且X表示C1‑4烷基。3.根据权利要求2所述的缀合物，其中G
LL
选自G
LL1
‑1和G
LL1
‑2。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中a为0至3。5.根据权利要求1至4中任一项所述的缀合物，其中b1为0至12。6.根据权利要求1至4中任一项所述的缀合物，其中b2为0至12。7.根据权利要求1至6中任一项所述的缀合物，其中c1为1。8.根据权利要求1至6中任一项所述的缀合物，其中c2为1。9.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中d为0至3。10.根据权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中a为0，b1为0，c1为1，c2为0并且d为2，并且b2为0至8。11.根据权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中a为1，b2为0，c1为0，c2为1，d为2，并且b1为0至8。12.根据权利要求1至11中任一项所述的缀合物，其中R
22
与R
32
为相同的。13.根据权利要求12所述的缀合物，其中C2与C3之间以及C2
’
与C3之间存在双键，并且R
22
与R
32
均为甲基。14.根据权利要求12所述的缀合物，其中C2与C3之间以及C2
’
与C3之间存在单键，并且R
22
与R
32
均为H。15.根据权利要求12所述的缀合物，其中C2与C3之间以及C2
’
与C3之间存在单键，并且R
22
与R
32
均为16.根据权利要求1至11中任一项所述的缀合物，其中DL为：17.根据权利要求1至11中任一项所述的缀合物，其中DL为：
18.根据权利要求1至17中任一项所述的缀合物，其中p为1至4。19.根据权利要求1至18中任一项所述的缀合物，其中所述抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含氨基酸序列为SEQ ID NO:5的VH CDR3、氨基酸序列为SEQ ID NO:4的VH CDR2以及氨基酸序列为SEQ ID NO:3的VH CDR1；任选其中所述抗体包含具有SEQ ID NO:1的序列的VH结构域。20.根据权利要求1至19中任一项所述的缀合物，其中所述抗体包含VL结构域，所述VL结构域包含氨基酸序列为SEQ ID NO:8的VL CDR3、氨基酸序列为SEQ ID NO:7的VL CDR2以及氨基酸序列为SEQ ID NO:6的VL CDR1；任选其中所述抗体包含具有SEQ ID NO:2的序列的VL结构域。21.根据权利要求1至18中任一项所述的缀合物，其中所述抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含氨基酸序列为SEQ ID NO:15的VH CDR3、氨基酸序列为SEQ ID NO:14的VH CDR2以及氨基酸序列为SEQ ID NO:13的VH CDR1；任选其中所述抗体包含具有SEQ ID NO:11的序列的VH结构域。22.根据权利要求1至18或21中任一项所述的缀合物，其中所述抗体包含VL结构域，所述VL结构域包含氨基酸序列为SEQ ID NO:18的VL CDR3、氨基酸序列为SEQ ID NO:17的VL CDR2以及氨基酸序列为SEQ ID NO:16的VL CDR1；任选其中所述抗体包含具有SEQ ID NO:12的序列的VL结构域。23.根据权利要求1至18中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：免疫医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：