使用抗CD30抗体-药物缀合物调节免疫反应制造技术

本文提供抗CD30抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用抗CD30抗体
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药物缀合物调节免疫反应
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年12月3日提交的美国临时申请号63/121,044的优先权和权益，其内容以引用方式整体并入本文。
[0003]关于ASCII文本文件的序列表的提交
[0004]关于ASCII文本文件的以下提交的内容以引用方式整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名称：761682005840SEQL IST.TXT，记录日期：2021年12月1日，大小：5,833字节)。


[0005]本专利技术涉及抗CD30抗体
‑
药物缀合物以及使用其调节受试者的免疫反应的方法。

技术介绍

[0006]CD30是一种12万道尔顿的膜糖蛋白(Froese等人,1987,J.Immunol.139:2081
–
87)，并且是TNF受体超家族的成员，其已被证明是霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)(非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一个子集)的标志物(D
ü
rkop等人，1992，Cell 88：421
–
427)。已发现CD30在所有霍奇金淋巴瘤和大多数ALCL的细胞表面上高度表达(Josimovic
‑
Alasevic等人,1989,Eur.J.Immunol.19:157
–
162)。
[0007]CD30最初是由单克隆抗体Ki
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1鉴定的(Schwab等人,1982,Nature 299:65
–
67)。这种单克隆抗体是针对霍奇金细胞和里德
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斯腾伯格(Reed
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Sternberg)(H
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RS)细胞(霍奇金淋巴瘤的恶性细胞)开发的。随后描述了第二种单克隆抗体，其能够结合与Ki
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1识别的福尔马林抗性表位不同的福尔马林抗性表位(Schwarting等人,1989,Blood74:1678
–
1689)。在1986年的第三次白细胞分型研讨会上，对四种额外抗体的鉴定导致了CD30簇的产生(McMichael,A.编辑,1987,Leukocyte Typing III(Oxford:Oxford University Press))。在临床前模型和临床研究中，对CD30抗原具有特异性的单克隆抗体已经被探索作为用于将细胞抑制药物、植物毒素和放射性同位素递送至表达CD30的癌细胞的媒介物(Engert等人,1990,Cancer Research 50:84
–
88；Barth等人,2000,Blood 95:3909
–
3914)。在患有霍奇金淋巴瘤的患者中，CD30抗原的靶向可由低剂量的抗CD30抗体BerH2实现(Falini等人,1992,British Journal of Haematology 82:38
–
45)。然而，尽管在体内成功靶向恶性肿瘤细胞，但没有患者经历肿瘤消退。在随后的临床试验中，皂草素(saporin)毒素与BerH2抗体发生化学缀合，并且所有四名患者都表现出肿瘤质量迅速且显著的减少(Falini等人,1992,Lancet339:1195
–
1196)。然而，在1期临床试验中，当施用于患有耐药性HL的患者时，使用抗体
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药物缀合物(ADC)的体外研究(其中毒素dgA与Ki
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1抗体缀合)仅表现出中等功效(Schnell等人,2002,Clinical Cancer Research,8(6):1779
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1786)。
[0008]维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)(BV)是一种针对CD30的抗体
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药物缀合物(ADC)，其由3种组分组成：1)嵌合IgG1抗体cAC10，其对人CD30具有特异性；2)微管破坏剂单甲基澳瑞他汀E(MMAE)；和3)将MMAE共价附接到cAC10的蛋白酶可切割接头。将MMAE靶向递
送至CD30表达性肿瘤细胞是维布妥昔单抗的主要作用机制。MMAE与微管蛋白的结合破坏细胞内的微管网络，随后诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。其他非临床研究表明还有其他起作用的的作用机制，包括抗体依赖性细胞吞噬作用；由释放的MMAE引起的对肿瘤微环境中附近细胞的旁观者效应；以及由内质网应激引起的免疫原性细胞死亡，其驱使可促进T细胞反应的免疫激活分子的暴露。
[0009]除了包含与MMAE缀合的抗体的ADC之外，还有另一类ADC，其具有足够的活性，同时具有合适的毒性特征，以保证临床开发。这一类包括喜树碱缀合物(即，含喜树碱的ADC)，诸如SGN
‑
CD30C。与MMAE相比，喜树碱具有不同的作用机制，即抑制拓扑异构酶I而不是破坏微管。不同于MMAE，基于喜树碱的疗法在临床上不引起周围神经病变。
[0010]调节性T细胞(Treg)是T细胞免疫反应的重要调节剂，限制慢性炎症并保护正常组织免于自身免疫。调节性T细胞还涉及维持肿瘤微环境中的免疫抑制条件，消除细胞毒性抗肿瘤免疫监视。临床肿瘤样品分析已显示出与多种癌症类型中的不良临床结果相关的肿瘤内Treg密度增加(Fridman,2012,Nature Reviews Cancer；Charoentong,2017,Cell Reports 18:248
‑
262)。与从邻近正常组织分离并在血液中循环的Treg相比，最近对从乳腺癌、肺癌和结直肠癌组织中分离的肿瘤内Treg的转录组学分析显示出TNFSFR8(CD30)属于差异上调的转录物(Plitas,2016,Immunity,45:1122
‑
1134；De Simone,2016,Immunity,45:1135
‑
1147)。Treg中CD30转录物表达增强的功能意义仍不清楚。鉴于Treg在促进正常组织中的免疫稳态方面的保护作用，人们对开发优先靶向肿瘤内Treg同时保留未患病组织中的Treg的癌症疗法有相当大的兴趣。因此，似乎需要可选择性地控制参与癌症发病机制的免疫细胞的活性(诸如调节性T细胞的活性)的疗法。
[0011]本文引用的所有参考文献，包括专利申请、专利公开和科学文献以引用方式整体并入本文，如同每篇单独的参考文献具体且单独地被指明以引用方式并入。

技术实现思路

[0012]本文提供了一种减少受试者的CD30
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调节性T(Treg)细胞的数量的方法，所述方法包括向受试者施用抗体
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药物缀合物，其中抗体
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药物缀合物包含缀合喜树碱或其功能类似物或其功能衍生物的抗CD30抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，CD30
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Treg细胞的数量相对于施用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种减少受试者的CD30
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调节性T(Treg)细胞数量的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗体
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药物缀合物，其中所述抗体
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药物缀合物包含缀合喜树碱或其功能类似物或其功能衍生物的抗CD30抗体或其抗原结合片段。2.如权利要求1所述的方法，其中所述CD30
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Treg细胞数量相对于施用所述抗体
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药物缀合物之前所述受试者的所述CD30
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Treg细胞数量有所减少。3.一种降低受试者的CD30
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调节性T(Treg)细胞活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗体
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药物缀合物，其中所述抗体
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药物缀合物包含缀合喜树碱或其功能类似物或其功能衍生物的抗CD30抗体或其抗原结合片段。4.如权利要求3所述的方法，其中所述CD30
+
Treg细胞活性的降低是相对于施用所述抗体
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药物缀合物之前所述受试者的所述CD30
+
Treg细胞活性而言的。5.如权利要求2所述的方法，其中所述CD30+Treg细胞是诱导型调节性T(iTreg)细胞。6.如权利要求2所述的方法，其中所述CD30+Treg细胞是外周血调节性T(pbTreg)细胞。7.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物的所述抗CD30抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：(i)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR
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H1；(ii)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR
‑
H2；和(iii)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR
‑
H3；并且其中所述轻链可变区包含：(i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR
‑
L1；(ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR
‑
L2；和(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR
‑
L3。8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗体
‑
药物缀合物的所述抗CD30抗体或其抗原结合片段包含有包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链可变区，以及包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链可变区。9.如权利要求7所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物的所述抗CD30抗体或其抗原结合片段包含有包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列的重链可变区，以及包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列的轻链可变区。10.如权利要求7所述的方法，其中所述抗体
‑
药物缀合物的所述抗CD30抗体或其抗原结合片段包含有包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区，以及包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区。11.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物的所述抗CD30抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区，以及包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。12.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物的所述抗CD30抗体或其抗原结合片段是cAC10。13.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物包含缀合至喜树碱或其功能
类似物或其功能衍生物的抗CD30抗体或其抗原结合片段，从而形成式(IC)的喜树碱缀合物：或其药学上可接受的盐，其中：L是所述抗CD30抗体或其抗原结合片段，y是1、2、3或4，或者是1或4，z是2至12的整数，或者是2、4、8或12，并且p是1
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16，或者是2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者是2、4或8。14.如权利要求13所述的方法，其中y是1。15.如权利要求14所述的方法，其中z是8。16.如权利要求15所述的方法，其中p是8。17.如权利要求16所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物是SGN
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CD30C。18.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物以0.01mg/kg至5mg/kg所述受试者体重的剂量施用。19.如权利要求18所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物以0.1mg/kg至2mg/kg所述受试者体重的剂量施用。20.如权利要求18所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物以约0.1mg/kg所述受试者体重的剂量施用。21.如权利要求18所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物以约0.5mg/kg所述受试者体重的剂量施用。22.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物约每3周施用于所述受试者一次。23.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物每3周施用于所述受试者一次。24.如权利要求22所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物在约21天治疗周期的约第1天施用于所述受试者。25.如权利要求22所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物在21天治疗周期的第1天施用于所述受试者。26.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体
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药物缀合物通过静脉内输注施用。27.如权利要求2所述的方法，其还包括向所述受试者施用粒细胞集落刺激因子(G
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CSF)。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述G
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CSF在施用所述抗体
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药物缀合物后1至3天施用。29.如权利要求27所述的方法，其中所述G
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CSF选自由以下组成的组：非格司亭、PEG
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非格司亭、来格司亭和tbo
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非格司亭。30.如权利要求2所述的方法，其中所述方法还包括施...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：思进股份有限公司，
类型：发明
国别省市：