治疗性pH响应性组合物制造技术

本文描述治疗性pH响应性组合物，其包含嵌段共聚物和适用于治疗癌症的治疗剂。段共聚物和适用于治疗癌症的治疗剂。段共聚物和适用于治疗癌症的治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗性pH响应性组合物
[0001]优先权
[0002]本申请要求2020年11月3日提交且标题为“治疗性PH响应性组合物”的美国临时专利申请第63/109,200号，所述申请以引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]多功能纳米颗粒在广泛的应用，例如生物传感器、诊断纳米探针和靶向药物递送系统中受到关注。这些努力在很大程度上是由于需要通过在各种生理系统中精确、时空控制药剂递送来提高生物特异性并减少诊断和疗法中的副作用。为了实现这一目标，人们致力于开发刺激响应性纳米平台。已被用于确定递送效率的环境刺激包括pH、温度、酶促表达、氧化还原反应和光诱导。在这些激活信号中，pH触发是基于两种pH差异的最广泛研究的刺激之一：(a)病理(例如肿瘤)与正常组织和(b)酸性细胞内隔室。
[0004]例如，由于肿瘤细胞外微环境的异常酸度(pH～6.5)，已经报道了几种pH响应性纳米系统来增加肿瘤成像的灵敏度或疗法的功效。然而，对于在酸性环境中通过水解释放药物的聚合物胶束组合物，可能需要数天才能释放药物。在那段时间内，身体可以排泄或分解胶束。
[0005]为了靶向酸性内体/溶酶体隔室，已经研究了具有pH可裂解连接子的纳米载体以提高有效负载的生物可用性。此外，已经设计了几种具有pH诱导电荷转换的智能纳米载体来提高药物疗效。内吞系统由一系列隔室构成，所述隔室在内化货物的分类、加工和降解中具有独特的作用。由于纳米颗粒停留时间短(<分钟)以及这些隔室中的pH差异小(例如，早期内体与溶酶体之间<1pH单位)，因此通过pH敏感性纳米颗粒选择性靶向不同的内吞隔室特别具有挑战性。
[0006]免疫疗法已成为癌症治疗的有力策略。诸如白介素
‑
2(IL
‑
2)等免疫调节剂可诱导抗肿瘤免疫反应，但它们的临床应用受到不利的药物动力学特性的限制，所述特性会引起严重的剂量限制性毒性(例如血管渗漏综合征)。
[0007]需要改进的用于治疗应用的pH响应性胶束组合物，特别是具有增加的药物有效负载、延长的血液循环时间、在目标部位快速递送药物以及在特定窄pH范围内的响应性(例如用于靶向肿瘤或特定细胞器)的组合物。

技术实现思路

[0008]本文所述的嵌段共聚物为适用于治疗原发性和转移性肿瘤组织(包括淋巴结)的治疗剂。本文呈现的嵌段共聚物和胶束组合物利用癌性组织与正常组织之间的这一普遍存在的pH差异并且在由细胞吸收之后提供高度敏感和特定的响应，因此允许将治疗性有效负载部署到肿瘤组织。
[0009]本文描述的一个方面是一种胶束，其包含：
[0010](i)式(III)的嵌段共聚物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[0011][0012]其中：
[0013]n3为10
‑
200的整数；
[0014]x3为40
‑
300的整数；
[0015]y3为0
‑
6的整数；
[0016]z3为0
‑
10的整数；
[0017]X3为卤素、
‑
OH或
‑
C(O)OH；
[0018]R8和R9各自独立地为任选被取代的C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基或芳基；
[0019]或R8和R9与其所连接的对应氮一起形成任选被取代的5至7元环；且
[0020]每个R
10
独立地为氢或ICG；以及
[0021](ii)由所述嵌段共聚物包封的治疗剂，其中所述治疗剂是结合至荧光染料的蛋白质。
[0022]本文呈现的另一方面是一种胶束组合物，其包含：
[0023](i)式(IV)的嵌段共聚物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[0024][0025]其中：
[0026]n3为10
‑
200的整数；
[0027]x3为40
‑
300的整数；
[0028]y3为0
‑
6的整数；
[0029]z3为0
‑
10的整数；
[0030]每个R
10
独立地为氢或ICG；且
[0031]X3为卤素、
‑
OH或
‑
C(O)OH；以及
[0032](ii)由所述嵌段共聚物包封的治疗剂，其中所述治疗剂是结合至荧光染料的蛋白质。
[0033]在一些实施例中，R8和R9各自独立地为
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3或
‑
CH2CH2CH2CH3。在一些
实施例中，R8和R9各自独立地为
‑
CH2CH2CH2CH3。在一些实施例中，R
10
为氢。在一些实施例中，R
10
为ICG。在一些实施例中，x3为50
‑
200、60
‑
160或90
‑
140的整数。在一些实施例中，x3为90
‑
140。在一些实施例中，y3为1
‑
6、1
‑
5、1
‑
4或1
‑
3的整数。在一些实施例中，y3为0。在一些实施例中，z3为1
‑
9、1
‑
8、1
‑
7、1
‑
6、1
‑
5、1
‑
4或1
‑
3的整数。在一些实施例中，z3为0。在一些实施例中，n3为60
‑
150或100
‑
140的整数。在一些实施例中，n3为100
‑
140。在一些实施例中，X3为卤素。在一些实施例中，X3为
‑
Br。在一些实施例中，蛋白质为约5至约20KDa的蛋白质，任选地为细胞因子或其片段，或为抗体，任选地为工程化抗体或其片段。在一些实施例中，细胞因子为白介素(IL)、趋化因子、干扰素、淋巴因子、单核因子、集落刺激因子或肿瘤坏死因子，任选地为IL
‑
2、IL
‑
1、IL
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3、IL
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4、IL
‑
5、IL
‑
6、IL
‑
7、IL
‑
8、IL
‑
9、IL
‑
10、IL
‑
11、IL
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12、IL
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13、IL
‑
15、IL
‑
17或IL
‑
18蛋白质，或其片段。在一些实施例中，抗体或其片段为双特异性抗体或其片段或融合蛋白，任选地为双特异性T细胞衔接子(BiTE)。在一些实施例中，荧光染料具有约400nm至约本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种胶束，其包含：(i)式(III)的嵌段共聚物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：其中：n3为10
‑
200的整数；x3为40
‑
300的整数；y3为0
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6的整数；z3为0
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10的整数；X3为卤素、
‑
OH或
‑
C(O)OH；R8和R9各自独立地为任选被取代的C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基或芳基；或R8和R9与其所连接的相应氮一起形成任选被取代的5至7元环；且每个R
10
独立地为氢或ICG；以及(ii)由所述嵌段共聚物包封的治疗剂，其中所述治疗剂为结合至荧光染料的蛋白质。2.根据权利要求1所述的胶束，其中R8和R9各自独立地为任选被取代的C1‑
C6烷基。3.根据权利要求1或2所述的胶束，其中R8和R9各自独立地为
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3或
‑
CH2CH2CH2CH3。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的胶束，其中R8和R9各自为
‑
CH2CH2CH2CH3。5.根据权利要求1所述的胶束，其中R8和R8与其所连接的相应氮一起形成任选被取代的5至7元环。6.根据权利要求1或5所述的胶束，其中R8和R9一起为
‑
CH2(CH2)2CH2‑
、
‑
CH2(CH2)3CH2‑
或
‑
CH2(CH2)4CH2‑
。7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的胶束，其中x3为50
‑
200、60
‑
160或90
‑
140的整数。8.根据权利要求7所述的胶束，其中x3为90
‑
140。9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的胶束，其中y3为1
‑
6、1
‑
5、1
‑
4或1
‑
3的整数。10.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的胶束，其中y3为0。11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的胶束，其中z3为1
‑
9、1
‑
8、1
‑
7、1
‑
6、1
‑
5、1
‑
4或1
‑
3的整数。12.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的胶束，其中z3为0。13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的胶束，其中n3为60
‑
150或100
‑
140的整数。
14.根据权利要求13所述的胶束，其中n3为100
‑
140。15.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的胶束，其中X3为卤素。16.根据权利要求15所述的胶束，其中X3为
‑
Br。17.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的胶束，其中所述蛋白质为约5至约20KDa的蛋白质/任选地细胞因子或其片段，或为抗体，任选地工程化抗体或其片段。18.根据权利要求17所述的胶束，其中所述细胞因子为白介素(IL)、趋化因子、干扰素、淋巴因子、单核因子、集落刺激因子或肿瘤坏死因子，任选地IL
‑
2、IL
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1、IL
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3、IL
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4、IL
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5、IL
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6、IL
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7、IL
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8、IL
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9、IL
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10、IL
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11、IL
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12、IL
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13、IL
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15、IL
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17或IL
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18蛋白质，或其片段。19.根据权利要求17所述的胶束，其中所述抗体或其片段为双特异性抗体或其片段或融合蛋白，任选地双特异性T细胞衔接子(BiTE)。20.根据权利要求1至19中任一权利要求所述的胶束，其中所述荧光染料具有约400nm至约900nm，或约：400、450、500、550、600、650、700、750、800或850nm的激发光谱，任选地为香豆素、罗丹明、花青、呫吨、荧光素或其磺化或带负电荷的形式...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵天，G，
申请(专利权)人：昂科纳诺医药公司，
类型：发明
国别省市：