pH响应性嵌段共聚物组合物、胶束和使用方法技术

本文描述了可用于治疗癌症的包括嵌段共聚物和治疗剂的治疗性pH响应性组合物。聚物和治疗剂的治疗性pH响应性组合物。聚物和治疗剂的治疗性pH响应性组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】pH响应性嵌段共聚物组合物、胶束和使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年11月4日提交的美国临时申请第62/930,530号的权益，所述美国临时申请特此整体并入。

技术介绍

[0003]多官能纳米颗粒在如生物传感器、诊断纳米探针和靶向药物递送系统等广泛应用中受到关注。这些努力在很大程度上是由于需要通过在各种生理系统中对药剂递送进行精确的时空控制来提高生物学特异性以及减少诊断和疗法中的副作用。为了实现此目标，致力于开发刺激响应性纳米平台。已探索了用于精准确定递送效率的环境刺激包含pH、温度、酶促表达、氧化还原反应和光诱导。在这些激活信号中，pH触发器是基于两种类型的pH差异的最广泛研究的刺激之一：(a)病理性(例如，肿瘤)组织对正常组织和(b)酸性细胞内区室。
[0004]例如，由于肿瘤细胞外微环境的异常酸性(pH约6.5)，据报道，若干种pH响应性纳米系统可提高肿瘤成像的敏感性或疗法功效。然而，对于在酸性环境中通过水解释放药物的聚合物胶束组合物，药物的释放可能需要数天时间。在所述时间段，身体可以排泄或分解胶束。
[0005]为了靶向酸性内体/溶酶体区室，已研究了具有pH可切割接头的纳米载体以提高有效负载生物利用度。此外，已设计了若干种具有pH诱导的电荷转换的智能纳米载体以提高药物功效。内吞系统包含一系列区室，所述区室在内化货物的分选、处理和降解中具有独特的作用。由于纳米颗粒驻留时间短(<若干分钟)并且这些区室中的pH差异小(例如，早期内体与溶酶体之间<1个pH单位)，因此通过pH敏感性纳米颗粒选择性靶向不同的内吞区室特别具有挑战性。
[0006]免疫疗法已成为癌症治疗的有力策略。如白介素
‑
2(IL
‑
2)等免疫调节剂可以诱导抗肿瘤免疫应答，但其临床应用受到不利的药代动力学特性的限制，所述特性可能引起严重的剂量限制性毒性(例如，广谱毒性/副作用，例如血管渗漏综合征)。
[0007]所需要的是用于治疗应用的改进的pH响应性胶束组合物，具体地具有增加的药物有效负载、延长的血液循环时间、在靶位点处快速递送药物以及具体的窄的pH范围内的响应性(例如，用于靶向肿瘤或具体的细胞器)的组合物。

技术实现思路

[0008]本文所描述的嵌段共聚物是可用于治疗原发性和转移性肿瘤组织(包含淋巴结)的治疗剂。本文所呈现的嵌段共聚物和胶束组合物利用癌组织与正常组织之间的此普遍存在的pH差异，并在被细胞吸收后提供高敏感性和特异性应答，因此允许将治疗有效负载部署到肿瘤组织。
[0009]在一方面，本文提供了一种嵌段共聚物，其具有式(I)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
[0010][0011]其中：
[0012]n1是10
‑
200的整数；
[0013]x1是40
‑
300的整数；
[0014]y1是0
‑
6的整数；
[0015]z1是0
‑
10的整数；
[0016]X1是卤素、
‑
OH或
‑
C(O)OH；
[0017]R1和R2各自独立地是任选地经取代的C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基或芳基；
[0018]或者R1和R2与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；
[0019]每个R3独立地是氢、酰基或ICG；
[0020]L1是键或
‑
C(O)
‑
、或任选地经取代的C1‑
C
10
亚烷基接头或PEG接头；并且
[0021]Y是治疗剂。
[0022]在一些实施例中，每个R1和R2独立地是任选地经取代的C1‑
C6烷基。在一些实施例中，每个R1和R2独立地是
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3或
‑
CH2CH2CH2CH3。在一些实施例中，每个R1和R2独立地是
‑
CH2CH2CH2CH3。在一些实施例中，R1和R2与其所连接的所述对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环。在一些实施例中，R1和R2一起是
‑
CH2(CH2)2CH2‑
、
‑
CH2(CH2)3CH2‑
或
‑
CH2(CH2)4CH2‑
。在一些实施例中，x1是50
‑
200、60
‑
160或90
‑
140的整数。在一些实施例中，x1是90
‑
140。在一些实施例中，y1是0。在一些实施例中，z1是1
‑
9、1
‑
8、1
‑
7、1
‑
6、1
‑
5、1
‑
4或1
‑
3的整数。在一些实施例中，z1是0。在一些实施例中，n1是60
‑
150或100
‑
140的整数。在一些实施例中，n1是100
‑
140。在一些实施例中，X1是卤素。在一些实施例中，X1是溴化物。在一些实施例中，每个R3独立地是酰基或ICG。在一些实施例中，L1是任选地经取代的C1‑
C
10
亚烷基接头，所述C1‑
C
10
亚烷基接头任选地被马来酰亚胺残基取代。在一些实施例中，所述治疗剂是细胞因子或其片段、工程化抗体片段或分子量小于900道尔顿的小分子。在一些实施例中，所述细胞因子是IL
‑
2、IL
‑
12或IL
‑
15或其片段。在一些实施例中，所述工程化抗体片段是双特异性T细胞衔接子。在一些实施例中，所述小分子是美登素(maytansine)或其衍生物。
[0023]在本文所提供的一些实施例中，所述式(I)嵌段共聚物具有式(I
‑
a)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
[0024][0025]其中：
[0026]m1是10
‑
200的整数；并且
[0027]A是键或任选地被马来酰亚胺残基取代的
‑
C(O)
‑
。
[0028]在另一个方面，本文提供了一种嵌段共聚物，其具有式(I
‑
b)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
[0029][0030]其中：
[0031]n1是10
‑
200的整数；
[0032]x1是40
‑
300的整数；
[0033]y1是0
‑
6的整数；
[0034]z1是0
‑
10的整数；
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种嵌段共聚物，其具有式(I)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：其中：n1是10
‑
200的整数；x1是40
‑
300的整数；y1是0
‑
6的整数；z1是0
‑
10的整数；X1是卤素、
‑
OH或
‑
C(O)OH；R1和R2各自独立地是任选地经取代的C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基或芳基；或者R1和R2与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；每个R3独立地是氢、酰基或ICG；L1是键或
‑
C(O)
‑
、或任选地经取代的C1‑
C
10
亚烷基接头或PEG接头；并且Y是治疗剂。2.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其中R1和R2各自独立地是任选地经取代的C1‑
C6烷基。3.根据权利要求1或2所述的嵌段共聚物，其中R1和R2各自独立地是
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3或
‑
CH2CH2CH2CH3。4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中R1和R2各自是
‑
CH2CH2CH2CH3。5.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其中R1和R2与其所连接的所述对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环。6.根据权利要求1或5所述的嵌段共聚物，其中R1和R2一起是
‑
CH2(CH2)2CH2‑
、
‑
CH2(CH2)3CH2‑
或
‑
CH2(CH2)4CH2‑
。7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中x1是50
‑
200、60
‑
160或90
‑
140的整数。8.根据权利要求7所述的嵌段共聚物，其中x1是90
‑
140。9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中y1是1
‑
6、1
‑
5、1
‑
4或1
‑
3的整数。10.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中y1是0。11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中z1是1
‑
9、1
‑
8、1
‑
7、1
‑
6、1
‑
5、1
‑
4或1
‑
3的整数。12.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中z1是0。13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中n1是60
‑
150或100
‑
140
的整数。14.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中n1是100
‑
140。15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中X1是卤素。16.根据权利要求15所述的嵌段共聚物，其中X1是
‑
Br。17.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中每个R3独立地是酰基或ICG。18.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中每个R3独立地是氢。19.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中L1是任选地经取代的C1‑
C
10
亚烷基接头，所述C1‑
C
10
亚烷基接头任选地被马来酰亚胺残基取代。20.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中L1是任选地经取代的PEG接头，所述PEG接头任选地被马来酰亚胺残基取代。21.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中L1是：其中m1是2
‑
200。22.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其中所述式(I)嵌段共聚物具有式(I
‑
a)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：其中：m1是10
‑
200的整数；并且A是键或任选地被马来酰亚胺残基取代的
‑
C(O)
‑
。23.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中所述治疗剂是细胞因子或其片段、工程化抗体片段或分子量小于900道尔顿的小分子。24.根据权利要求23所述的嵌段共聚物，其中所述细胞因子是IL
‑
2、IL
‑
12或IL
‑
15或其片段。25.根据权利要求23所述的嵌段共聚物，其中所述细胞因子是IL
‑
2或其片段。26.根据权利要求23所述的嵌段共聚物，其中所述工程化抗体片段是双特异性T细胞衔接子。27.根据权利要求23所述的嵌段共聚物，其中所述小分子是美登素或其衍生物。28.一种嵌段共聚物，其具有式(II)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
其中：n2是2
‑
200的整数；x2是40
‑
300的整数；y2是0
‑
6的整数；X2是卤素、
‑
OH或
‑
C(O)OH；R5和R6各自独立地是任选地经取代的C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基或芳基；或者R5和R6与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；每个R7独立地是氢、酰基或ICG；Z1是
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；Z2是
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
或经取代的三唑；L2是键或
‑
C(O)
‑
、或任选地经取代的C1‑
C
10
亚烷基接头或PEG接头；并且Y是治疗剂。29.根据权利要求28所述的嵌段共聚物，其中R5和R6各自独立地是任选地经取代的C1‑
C6烷基。30.根据权利要求28或29所述的嵌段共聚物，其中R5和R6各自独立地是
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3或
‑
CH2CH2CH2CH3。31.根据权利要求28到30中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中R5和R6各自是
‑
CH2CH2CH2CH3。32.根据权利要求28所述的嵌段共聚物，其中R5和R6与其所连接的所述对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环。33.根据权利要求28或32所述的嵌段共聚物，其中R5和R6一起是
‑
CH2(CH2)2CH2‑
、
‑
CH2(CH2)3CH2‑
或
‑
CH2(CH2)4CH2‑
。34.根据权利要求28到33中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中x2是50
‑
200、60
‑
160或90
‑
140的整数。35.根据权利要求34所述的嵌段共聚物，其中x2是90
‑
140。36.根据权利要求28到35中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中y2是1
‑
9、1
‑
8、1
‑
7、1
‑
6、1
‑
5、1
‑
4或1
‑
3的整数。37.根据权利要求28到36中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中y2是0。38.根据权利要求28到37中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中n2是60
‑
150或100
‑
140的整数。39.根据权利要求38所述的嵌段共聚物，其中n2是100
‑
140。40.根据权利要求28到39中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中X2是卤素。
41.根据权利要求40所述的嵌段共聚物，其中X2是
‑
Br。42.根据权利要求28到41中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中每个R7独立地是酰基或ICG。43.根据权利要求28到41中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中每个R7独立地是氢。44.根据权利要求28到43中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中Z1是
‑
O
‑
。45.根据权利要求28到43中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中Z1是
‑
NH
‑
。46.根据权利要求28到45中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中Z2是
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
。47.根据权利要求28到46中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中Z2是任选地经取代的三唑残基。48.根据权利要求28到47中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中L2是任选地经取代的C1‑
C
10
亚烷基接头，所述C1‑
C
10
亚烷基接头任选地被马来酰亚胺残基取代。49.根据权利要求28到48中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中L2是任选地经取代的PEG接头，所述PEG接头任选地被马来酰亚胺残基取代。50.根据权利要求28到48中任一权利要求所述的嵌段共聚物，其中L2是其中m2是2
‑
200。51.根据权利要求28所述的嵌段共聚物，其中所述式(II)嵌段共聚物具有式(II
‑
a)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：其中：m2是2
‑
200；并且A是键或任选地被马来酰亚胺残基取代的
‑
C(O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵天，丁新亮，J，
申请(专利权)人：昂科纳诺医药公司，
类型：发明
国别省市：