二苯甲酮衍生物在制备抗肾脏纤维化药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种二苯甲酮衍生物在制备抗肾脏纤维化药物中的应用，所述二苯甲酮衍生物是4,5,2'

【技术实现步骤摘要】
二苯甲酮衍生物在制备抗肾脏纤维化药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，涉及化合物的药物新用途，特别是涉及二苯甲酮类化合物及其衍生物，包括其的可药用盐，在制备抗肾脏纤维化药物中的应用。

技术介绍

[0002]纤维化被定义为细胞外基质蛋白（Extracellular Matrix，ECM）的过度沉积，组织出现瘢痕和增厚，本质上是一种过度的伤口愈合反应，可导致患者肾脏、肺脏、肝脏等重要器官功能障碍、发病和死亡。因此，抑制ECM的过度沉积，对改善机体脏器的纤维化具有重要意义。
[0003]慢性肾病（Chronic Kidney Disease，CKD）是一种肾脏组织结构与功能异常的长期疾病，影响全球约10%的成年人，每年约有120万患者死于CKD。糖尿病和高血压是CKD的两个主要原因，肾脏在急性损伤后具有再生能力，但在慢性损伤的情况下，再生和恢复要困难很多。因此这个过程通常是不可逆的，会进展为终末期肾病，这种情况需要进行透析或肾脏移植。
[0004]CKD的病理特点是ECM过度沉积引起的肾小球硬化和肾小管间质纤维化，CKD中纤维化的存在与肾功能衰竭的未来表现密切相关，因而与长期预后不良有关。
[0005]目前尚无有效治疗或预防肾脏纤维化的药品，临床治疗主要是控制原发病、消除相关危险因素（抗感染等）及控制症状等，只能延缓疾病的进展。因此，为了逆转或消除肾脏纤维化，开发新的治疗药物势在必行，尤其是发现减少ECM沉积的药物，是当前研发中亟需解决的问题。
[0006]ECM主要包括胶原蛋白与非胶原蛋白。胶原蛋白1（collagen 1，COL1）是最丰富的纤维化基质中的蛋白质，纤维黏连蛋白（fibronectin，FN）属于非胶原糖蛋白，肾脏纤维化程度加重，COL1与FN的表达也会随之升高。因此，COL1与FN被用作评价肾脏纤维化程度的指标。
[0007]CN 101602657A公开了一种卤代羟基芳酮类化合物及其制备方法和用途，该类化合物是在二苯甲酮的两个苯基上分别连有一个或多个羟基和卤素取代基，典型化合物包括4
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氯
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3',4'
‑
二羟基二苯甲酮、2,3
‑
二溴
‑
4,5
‑
二羟基二苯甲酮、2,6
‑
二溴
‑
3,3',4,4',5
‑
五羟基二苯甲酮等。这类卤代羟基芳酮类化合物及其非毒性的盐、酯、醚具有抗菌、抗肿瘤、抗氧化、抗血管内皮细胞损伤和抑制血管平滑肌细胞增殖活性。
[0008]进一步地，CN 102423308A公开了其中两种溴酚类化合物2,3
‑
二溴
‑
4,5
‑
二羟基二苯甲酮和2,3'
‑
二溴
‑
4,5,6'
‑
三羟基二苯甲酮及其可药用盐在制备保护心肌缺血再灌注损伤药物中的应用，明确了其对心肌缺血再灌注损伤的保护功能。
[0009]而CN 103156829A则公开了多羟基溴代二苯甲酮类化合物2,4',5'
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三羟基
‑
5,2'
‑
二溴二苯甲酮及其衍生物在治疗和预防动脉粥样硬化中的应用，证明该类化合物通过降低血清中TG和LDL
‑
C表达，及抑制血清中炎症因子IL
‑
6、TNF
‑
α及黏附分子sICAM
‑
1的表达，抑制血管内皮损伤，保护血管内皮，从而抑制AS病变的发生和发展，为临床用药开辟了更广阔
的前景。
[0010]CN 105193795A进而公开了两种卤酚化合物2,4',5'
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三羟基
‑
5,2'
‑
二溴二苯甲酮和2',5
‑
二溴
‑2‑
(2
‑
苯基咪唑
‑1‑
基)甲基
‑
4',5'
‑
二羟基二苯甲酮在促血管生成作用方面的应用，其可以显著增加斑马鱼受损伤节间血管的长度，对血管损伤的斑马鱼具有保护作用，在预防和治疗缺血性心脏病、中风、肌肉萎缩、远端肢体坏死等方面具有潜在的应用前景。
[0011]更进一步地，CN 105816446A和CN 107007610A分别公开了两种卤酚化合物4,5,2'
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三羟基
‑
2,5'
‑
二溴二苯甲酮和4,5,2'
‑
三(4
‑
吗啉甲酰氧基)
‑
2,5'
‑
二氯二苯甲酮在制备抗Ⅱ型糖尿病肾病药物和制备治疗急性肾盂肾炎和慢性肾炎药物中的应用，显示了其在治疗糖尿病肾病以及治疗急性肾盂肾炎和慢性肾炎方面重要的应用前景。
[0012]虽然上述研究表明4,5,2'
‑
三羟基
‑
2,5'
‑
二溴二苯甲酮等对糖尿病肾病大鼠、急性肾盂肾炎大鼠等均具有良好的治疗效果，但其机制在于化合物的强抗炎作用，可以显著抑制肾脏组织细胞及血管内皮细胞的炎性反应。因此，鉴于肾脏纤维化的发病机制与糖尿病肾病及急性肾盂肾炎等发病机制的明显不同，并不能从这些二苯甲酮类化合物可以用于治疗糖尿病肾病及急性肾盂肾炎而推导出其抗肾脏纤维化的作用。事实上，目前临床上用于治疗上述肾病的相关药物对于逆转或减缓肾脏纤维化的效果甚微。
[0013]另外，CN 111393277A公开了4
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丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物及其应用，用于预防和治疗氧化应激损伤，以及降低血脂、保护肝脏。其提供的4
‑
丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物中的大多数对损伤细胞的保护率高于90%，肝脏保护作用显著，不仅对脂肪生成有抑制作用，对NAFLD引起的肝损伤也有显著的改善作用。
[0014]但是同样，国内外尚无这些4
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丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物抗肾脏纤维化的药理作用相关报道。

技术实现思路

[0015]本专利技术的目的是提供一种二苯甲酮衍生物在抗肾脏纤维化方面的药物新用途，以解决现有技术中缺乏抗肾脏纤维化药物的问题。
[0016]本专利技术通过体内实验首次证实，经本专利技术筛选得到的二苯甲酮衍生物及其可药用盐可用于抗肾脏纤维化，提供了其在制备抗肾脏纤维化药物中的应用。
[0017]进一步地，本专利技术所述的二苯甲酮衍生物具体为4,5,2'
‑
三羟基
‑
2,5'
‑
二溴二苯甲酮、3,4
‑
二羟基
‑
4'
‑
叔丁基二苯甲酮、4,5
‑
二羟基
‑2‑
溴
‑
4'
‑
叔丁基二苯甲酮、2,3,4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.二苯甲酮衍生物在制备抗肾脏纤维化药物中的应用，所述二苯甲酮衍生物是4,5,2'
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三羟基
‑
2,5'
‑
二溴二苯甲酮、3,4
‑
二羟基
‑
4'
‑
叔丁基二苯甲酮、4,5
‑
二羟基
‑2‑
溴
‑
4'
‑
叔丁基二苯甲酮、2,...

【专利技术属性】
技术研发人员：李青山，魏慧芝，任晋宏，张圆琳，冯秀娥，韩玲革，
申请(专利权)人：山西中医药大学，
类型：发明
国别省市：