抗人PD-L1和TLR7双靶向纳米抗体偶联药物及其在抗肿瘤中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种抗人PD

【技术实现步骤摘要】
抗人PD
‑
L1和TLR7双靶向纳米抗体偶联药物及其在抗肿瘤中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，更具体地涉及一种抗人PD
‑
L1和TLR7双靶向纳米抗体偶联药物及其在抗肿瘤中的应用。

技术介绍

[0002]PD
‑
1/PD
‑
L1免疫检查点阻断疗法(ICB)对许多癌症类型有效，但其存在响应率低以及耐药复发的问题，因此，确定合适的治疗策略提高疗效是肿瘤免疫治疗领域的重要任务。
[0003]Toll样受体(TLR)是先天免疫重要靶点，主要表达在抗原呈递细胞(APC)以及自然杀伤细胞(NK)上，TLR激动剂可有效激活APC，增加吞噬功能和抗原呈递功能进而促进T细胞激活，发挥肿瘤抑制作用。此外，TLR激动剂应用到肿瘤免疫中，有望将冷肿瘤变热，解决单免疫检查点抑制剂响应率低等问题。
[0004]抗体小型化是抗体基因工程领域的研究方向之一，纳米抗体，即重链单域抗体VHH，是骆驼科动物(骆驼、大羊驼、羊驼及其近亲物种)缺失轻链的天然重链抗体的可变区，是目前已知的天然存在的结合抗原的最小单位。与单克隆抗体相比，纳米抗体具有更优越的肿瘤靶向性和稳定性，可实现药物的靶向递送从而实现精准治疗。
[0005]综上，本领域急需开发一种新型、有效的抗人PD
‑
L1纳米抗体和TLR7偶联药物。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种新型的抗人PD
‑
L1的纳米抗体药物。<br/>[0007]本专利技术的目的在于提供一种新型、有效的抗人PD
‑
L1纳米抗体偶联药物。
[0008]本专利技术的目的在于提供一种抗人PD
‑
L1纳米抗体和TLR7激动剂联合抗肿瘤治疗用途以及提供一种PD
‑
L1和TLR7双靶向纳米抗体偶联药物。
[0009]本专利技术的另一目的在于提供抗人PD
‑
L1和TLR7双靶向纳米抗体偶联药物在肿瘤预防和治疗中的应用，特别是PD
‑
L1抗体低响应率的肿瘤中的应用。
[0010]在本专利技术的第一方面，提供了一种抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，所述的抗体
‑
药物偶联物结构如式Ⅰ所示：
[0011]Ab
‑
(J
‑
U)n(Ⅰ)
[0012]式中，
[0013]Ab为PD
‑
L1抗体；
[0014]U各自独立地为TLR激动剂；
[0015]J为化学键或连接子；
[0016]n为0或正整数；
[0017]“‑”
为化学键或接头或连接子。
[0018]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体包括单特异性抗体、双特异性抗体、多特异性
抗体(如三特异性抗体)。
[0019]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体包括：单克隆抗体、单链抗体(scFv)、纳米抗体。
[0020]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体包括单价、二价或多价抗体。
[0021]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体包括多聚体形式的抗体。
[0022]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体特异性结合PD
‑
L1。
[0023]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体包括PD
‑
L1单价纳米抗体、二价纳米抗体和/或多价纳米抗体。
[0024]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体包括阻断型(可阻断PD
‑
L1和PD
‑
1的结合)、非阻断型(不阻断PD
‑
L1和PD
‑
1的结合)、或其组合。
[0025]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体为阻断型抗体。
[0026]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体阻断PD
‑
1与PD
‑
L1的结合。
[0027]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1为人PD
‑
L1或非人哺乳动物的PD
‑
L1(如小鼠PD
‑
L1)。
[0028]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体为人或非人哺乳动物抗体。
[0029]在另一优选例中，所述非人哺乳动物选自下组：骆驼、羊驼、小鼠、食蟹猴。
[0030]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1抗体为PD
‑
L1纳米抗体或其衍生抗体，优选为靶向人PD
‑
L1纳米抗体或其衍生抗体。
[0031]在另一优选例中，所述的衍生抗体为针对PD
‑
L1纳米抗体的修饰改造，包括但不限于将PD
‑
L1纳米抗体连接Fc片段、人血清白蛋白、聚乙二醇PEG、形成二价抗体和/或多价抗体。
[0032]在另一优选例中，所述的纳米抗体包括人源化抗体、骆驼源抗体、嵌合抗体。
[0033]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1纳米抗体为特异性结合人PD
‑
L1的纳米抗体，且所述纳米抗体中的VHH链的互补决定区CDR选自下组：
[0034]SEQ ID NO：2所示的CDR1、SEQ ID NO：3所示的CDR2、SEQ ID NO：4所示的CDR3。
[0035]在另一优选例中，上述氨基酸序列中任意一种氨基酸序列还包括任选地经过添加、缺失、修饰和/或取代至少一个(如1
‑
3个，较佳地1
‑
2个，更佳地1个)氨基酸并能保留与PD
‑
L1结合能力的衍生序列。
[0036]在另一优选例中，所述的PD
‑
L1纳米抗体为特异性结合人PD
‑
L1的纳米抗体，且所述纳米抗体中的VHH链的互补决定区CDR选自下组：
[0037](1)SEQ ID NO：2所示的CDR1、SEQ ID NO：3所示的CDR2、SEQ ID NO：4所示的CDR3。
[0038]在另一优选例中，所述特异性结合人PD
‑
L1的纳米抗体包括经过回复突变的人PD
‑
L1的纳米抗体，所述回复突变选自在SEQ ID NO.1所示的VHH上具有选自下组的的氨基酸回复突变：A61N、A61Q、A61K、D59R、D59M、D59F、D62W、D62Y、C103K、C103M、C103W、G99R、G99Q、G99W、G99Y；较佳地，所述回复突变选自在SEQ ID NO.1所示的VHH上具有选自下组的的氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的抗体
‑
药物偶联物结构如式Ⅰ所示：Ab
‑
(J
‑
U)n(Ⅰ)式中，Ab为PD
‑
L1抗体；U各自独立地为TLR激动剂；J为化学键或连接子；n为0或正整数；
“‑”
为化学键或接头或连接子；其中，所述的PD
‑
L1抗体为PD
‑
L1纳米抗体或其衍生抗体，优选为靶向人PD
‑
L1纳米抗体或其衍生抗体；且所述纳米抗体中的VHH链的互补决定区CDR选自下组：(1)SEQ ID NO：2所示的CDR1、SEQ ID NO：3所示的CDR2、SEQ ID NO：4所示的CDR3；(2)SEQ ID NO：2所示的CDR1、SEQ ID NO：3所示的CDR2、SEQ ID NO：25所示的CDR3；(3)SEQ ID NO：2所示的CDR1、SEQ ID NO：3所示的CDR2、SEQ ID NO：26所示的CDR3；(4)SEQ ID NO：2所示的CDR1、SEQ ID NO：3所示的CDR2、SEQ ID NO：27所示的CDR3；(5)SEQ ID NO：2所示的CDR1、SEQ ID NO：3所示的CDR2、SEQ ID NO：28所示的CDR3；(6)SEQ ID NO：2所示的CDR1、SEQ ID NO：3所示的CDR2、SEQ ID NO：29所示的CDR3；(7)SEQ ID NO：2所示的CDR1、SEQ ID NO：3所示的CDR2、SEQ ID NO：30所示的CDR3；和(8)SEQ ID NO：2所示的CDR1、SEQ ID NO：3所示的CDR2、SEQ ID NO：31所示的CDR3；上述氨基酸序列中任意一种氨基酸序列还包括任选地经过添加、缺失、修饰和/或取代至少一个(如1
‑
3个，较佳地1
‑
2个，更佳地1个)氨基酸并能保留与PD
‑
L1结合能力的衍生序列。2.如权利要求1所述的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述特异性结合人PD
‑
L1纳米抗体的VHH链具有SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；具有SEQ ID NO:5、6、7、8、9所示的氨基酸序列；或具有SEQ ID NO:10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24所示的氨基酸序列。3.如权利要求1所述的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的TLR激动剂为TLR7激动剂。4.如权利要求3所述的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的TLR7激动剂包括：SZU
‑
101：5.如权利要求1所述的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的
抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐用于制备一...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫丽崑，尉骁璐，黄蔚，李佳，龙益如，唐峰，胡超，李方林，刘志，秦秋平，孙建华，徐俊玖，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：