【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗CSPG4结合剂、其缀合物及其使用方法
关于序列表的声明
[0001]与本申请相关的序列表是以文本格式代替纸质副本提供的，并在此通过引用并入本说明书中。包含序列表的文本文件的名称是120301_401WO_SEQUENCE_LISTING.txt。文本文件为96.1KB，于2021年10月14日创建，并经由EFS
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Web以电子方式提交。背景
[0002]对于各种类型的癌症的有效和肿瘤靶向治疗仍然是改善患者存活的重要需求。2018年，全世界有210万例浸润性乳腺癌，死亡620,000例。在同一年中，头颈癌和恶性黑色素瘤相应地占286,000例死亡和61,000例死亡。目前，对于胶质母细胞瘤和胰腺癌的治疗选择很少。已知硫酸软骨素蛋白聚糖4或CSPG4——一种也在人恶性细胞上表达的癌胚抗原，在这些肿瘤以及肾细胞癌、间皮瘤、膀胱癌、软骨肉瘤、骨肉瘤和一些形式的白血病中高度表达。利用正常成体组织中CSPG4的有限表达，使用拥有细胞毒性剂的抗体(抗体
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药物缀合物)靶向CSPG4提供了一种选择性地攻击癌细胞并保留正常组织的方法。简要概述
[0003]本公开内容部分地提供了ARD107抗CSPG4结合抗体、其人源化变体、其抗原结合部分和特异性结合CSPG4的相关结合剂，以及其缀合物，它们表现出改善的治疗特性。CSPG4是一种用于治疗某些癌症的重要和有利的治疗靶标。CSPG4结合抗体、其抗原结合部分及其结合剂和缀合物提供了基于在CSPG4+癌症的治疗中使用此类抗体、其抗原结合部分和相关结合剂及缀合物的组...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.缀合物，其包含：(a)结合剂，其包含：(i)具有SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的重链可变(VH)区，以及具有SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的轻链可变(VL)区；(ii)具有SEQ ID NO:25所示氨基酸序列的重链可变区，以及具有SEQ ID NO:30所示氨基酸序列的轻链可变区；(iii)具有SEQ ID NO:27所示氨基酸序列的重链可变区，以及具有SEQ ID NO:30所示氨基酸序列的轻链可变区；或者(iv)具有SEQ ID NO:27所示氨基酸序列的重链可变区，以及具有SEQ ID NO:31所示氨基酸序列的轻链可变区；其中所述重链和轻链框架区被任选地修饰，其中所述框架区中具有1
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8个氨基酸取代、缺失或插入，其中所述结合剂特异性结合人CSPG4；(b)至少一种附接至所述结合剂的接头；以及(c)至少一种附接至每种接头的细胞毒性剂。2.如权利要求1所述的缀合物，其中所述结合剂包含：(a)具有SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的重链可变区，以及具有SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的轻链可变区；(b)具有SEQ ID NO:25所示氨基酸序列的重链可变区，以及具有SEQ ID NO:30所示氨基酸序列的轻链可变区；(c)具有SEQ ID NO:27所示氨基酸序列的重链可变区，以及具有SEQ ID NO:30所示氨基酸序列的轻链可变区；或者(d)具有SEQ ID NO:27所示氨基酸序列的重链可变区，以及具有SEQ ID NO:31所示氨基酸序列的轻链可变区。3.缀合物，其包含：(a)含有重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区的结合剂，其中所述VH区包含具有SEQ ID NO:11所示氨基酸序列的互补决定区HCDR1序列、具有SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的HCDR2，以及具有SEQ ID NO:13所示氨基酸序列的HCDR3，它们各自设置在重链框架区内；并且其中所述VL区包含具有SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的LCDR1序列、具有SEQ ID NO:15所示氨基酸序列的LCDR2，以及具有SEQ ID NO:16所示氨基酸序列的LCDR3，它们各自设置在轻链框架区内；(b)至少一种附接至所述结合剂的接头；以及(c)至少一种附接至每种接头的细胞毒性剂。4.如权利要求3所述的缀合物，其中所述框架区是鼠框架区。5.如权利要求3所述的缀合物，其中所述框架区是人框架区。6.如权利要求1
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5中任一项所述的缀合物，其中所述结合剂是抗体或其抗原结合部分。7.如权利要求6所述的缀合物，其中所述结合剂是单克隆抗体、Fab、Fab
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、F(ab
’
)、Fv、二硫化物连接的Fc、scFv、单域抗体、双链抗体、双特异性抗体或多特异性抗体。8.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述重链可变区还包含重链恒定区。
9.如权利要求8所述的缀合物，其中重链恒定区是人IgG同种型的。10.如权利要求9所述的缀合物，其中所述重链恒定区是IgG1恒定区。11.如权利要求10所述的缀合物，其中所述IgG1重链恒定区具有SEQ ID NO:3的位置113
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442所示的氨基酸序列。12.如权利要求9所述的缀合物，其中所述重链恒定区是IgG4恒定区。13.如权利要求10或11所述的缀合物，其中所述重链可变区和恒定区具有SEQ ID NO:3、33和35中任一个所示的氨基酸序列。14.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述轻链可变区还包含轻链恒定区。15.如权利要求13所述的缀合物，其中所述轻链恒定区是κ同种型的。16.如权利要求15所述的缀合物，其中所述κ轻链恒定区具有SEQ ID NO:4的位置108
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214所示的氨基酸序列。17.如权利要求15或16所述的缀合物，其中所述轻链可变区和恒定区具有SEQ ID NO:4、38和39中任一个所示的氨基酸序列。18.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中：(a)所述重链可变区和恒定区具有SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，以及所述轻链可变区和恒定区具有SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；(b)所述重链可变区和恒定区具有SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，以及所述轻链可变区和恒定区具有SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列；(c)所述重链可变区和恒定区具有SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列，以及所述轻链可变区和恒定区具有SEQ ID NO:38所示氨基酸序列；或者(d)所述重链可变区和恒定区具有SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列，以及所述轻链可变区和恒定区具有SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列。19.如权利要求1
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18中任一项所述的缀合物，其中所述接头经由链间二硫化物残基、工程化的半胱氨酸、聚糖或修饰的聚糖、所述结合剂的N端残基或附接至所述结合剂的聚组氨酸残基附接至所述结合剂。20.如权利要求1
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19中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物的平均载药量是约1至约8、约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约3至约5、约6至约8、或约8至约16。21.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述结合剂是单特异性的。22.如权利要求1
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21中任一项所述的缀合物，其中所述结合剂是二价的。23.如权利要求1
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20中任一项所述的缀合物，其中所述结合剂包含第二结合结构域，并且所述结合剂是双特异性的。24.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述细胞毒性剂选自澳瑞他汀、喜树碱和卡利奇霉素。25.如权利要求24所述的缀合物，其中所述细胞毒性剂是澳瑞他汀。26.如权利要求25所述的缀合物，其中所述细胞毒性剂是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。27.如权利要求24所述的缀合物，其中所述细胞毒性剂是喜树碱。28.如权利要求27所述的缀合物，其中所述细胞毒性剂是依喜替康。29.如权利要求24所述的缀合物，其中所述细胞毒性剂是卡利奇霉素。30.如权利要求29所述的缀合物，其中所述细胞毒性剂是SN
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38。
31.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述接头选自mc
‑
VC
‑
PAB、CL2、CL2A、马来酰亚胺乙酰基
‑
Gly
‑
Val
‑
Cit
‑
PAB和(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
(CH2)
n2
‑
C(＝O)
‑
Gly
‑
Gly
‑
Phe
‑
Gly
‑
NH
‑
CH2＝OCH2‑
(C＝O)
‑
。32.如权利要求31所述的缀合物，其中所述接头是mc
‑
VC
‑
PAB。33.如权利要求32所述的缀合物，其中所述接头附接至MMAE的至少一个分子。34.如权利要求31所述的缀合物，其中所述接头是CL2A。35.如权利要求34所述的缀合物，其附接至SN
‑
38的至少一个分子。36.如权利要求31所述的缀合物，其中所述接头是CL2。37.如权利要求36所述的缀合物，其附接至SN
‑
38的至少一个分子。38.如权利要求31所述的缀合物，其中所述接头是(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
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N)
‑
(CH2)
n2
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C(＝O)
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Gly
‑
Gly
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Phe
‑
Gly
‑
NH
‑
CH2＝OCH2‑
(C＝O)
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。39.如权利要求38所述的缀合物，其中所述接头附接至依喜替康的至少一个分子。40.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的缀合物和药学上可接受的载体。41.治疗CSPG4+癌症的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的权利要求1
‑
39中任一项所述的缀合物或权利要求40所述的药物组合物。42.如权利要求41所述的方法，其中所述CSPG4+癌症是癌或恶性肿瘤。43.如权利要求42所述的方法，其中所述CSPG4+癌症选自黑色素瘤、头颈癌、乳腺癌、间皮瘤、肾透明细胞癌、软骨肉瘤、尿路上皮(膀胱)癌、骨肉瘤、胰腺癌和白血病(B
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ALL)。44.如权利要求41
‑
43中任一项所述的方法，其还包括向所述对象施用免疫疗法。45.如权利要求44所述的方法，其中所述免疫疗法包括免疫检查点抑制剂。46.如权利要求45所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂...
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