GPC3结合剂、其缀合物以及使用它们的方法技术

本发明专利技术提供了用于治疗癌症的抗GPC3抗体、其抗原结合部分及其GPC3缀合物。其抗原结合部分及其GPC3缀合物。其抗原结合部分及其GPC3缀合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GPC3结合剂、其缀合物以及使用它们的方法
关于序列列表的声明
[0001]与本申请相关的序列表是以文本格式代替纸质副本提供的，在此通过引用将其并入到本说明书中。包含序列表的文本文件的名称是120301_403WO_Sequence_Listing.txt。文本文件是52KB，创建于2021年11月17日，并且正在通过EFS
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Web以电子方式提交。

技术介绍

[0002]对于各种类型的癌症的有效的和肿瘤靶向的治疗仍然是改善患者存活的重要需求。2018年全世界肝癌841,000例，死亡782,000例。在同一年中，肺癌和胃癌分别占135,700例死亡和11,000例死亡。目前，肝细胞癌的治疗选择很少。磷脂酰肌醇蛋白聚糖
‑
3或GPC3在人类恶性细胞上过表达，并且已知在这些肿瘤以及结肠直肠癌、肺癌、食道癌、宫颈癌、头颈癌、乳腺癌包括三阴性乳腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、生殖细胞(睾丸)癌、黑色素瘤、胃癌、肉瘤和膀胱癌中高度表达。鉴于GPC3在正常成人组织中的有限表达，使用装备有细胞毒性剂的抗体(抗体
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药物缀合物)靶向GPC3提供了选择性攻击癌细胞并且不伤害正常组织的方法。简要概述
[0003]本公开部分地提供了表现出改善的治疗特性的ARD103磷脂酰肌醇蛋白聚糖
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3(GPC3)结合抗体、其抗原结合部分和与GPC3特异性结合的相关结合剂、及其缀合物。GPC3是用于治疗某些癌症的重要的、有利的治疗靶标。GPC3结合抗体、其抗原结合部分及其结合剂和缀合物提供了基于在GPC3+癌症的治疗中使用这些抗体，抗原结合部分及其相关的结合剂和缀合物的组合物和方法。因此，本专利技术提供了与ARD103 GPC3抗体、抗原结合部分、结合剂和缀合物相关的方法、组合物、试剂盒和制品。
[0004]在一些实施方案中，提供了缀合物，其包含：结合剂，其包含(i)具有SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的重链可变区(VH)，和(ii)具有SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的轻链可变区(VL)，其中所述重链和轻链框架区任选地用框架区中的1至8个氨基酸取代、缺失或插入修饰，其中所述结合剂特异性结合人GPC3；与所述结合剂连接的至少一种接头；和连接到每个接头的至少一种细胞毒性剂。
[0005]在一些实施方案中，所述结合剂包含：(i)具有SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的重链可变区，和(ii)具有SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的轻链可变区。
[0006]在一些实施方案中，提供了缀合物，其包含：包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的结合剂，其中所述VH区包含具有SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列的互补决定区HCDR1序列，具有SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列的HCDR2和具有SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列的HCDR3，它们各自位于重链框架区内；并且其中所述VL区包含具有SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列的LCDR1序列，具有SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列的LCDR3，它们各自位于轻链框架区内；与所述结合剂连接的至少一种接头；和连接到每个接头的至少一种细胞毒性剂。
[0007]在一些实施方案中，所述框架区是鼠框架区。
[0008]在一些实施方案中，所述框架区域是人框架区。
[0009]在一些实施方案中，所述结合剂是抗体或其抗原结合部分。
[0010]在一些实施方案中，所述结合剂是单克隆抗体、Fab、Fab
’
、F(ab
’
)、Fv、二硫键连接的Fc、scFv、单结构域抗体、双抗体、双特异性抗体或多特异性抗体。
[0011]在一些实施方案中，所述重链可变区还包含重链恒定区。
[0012]在一些实施方案中，所述重链恒定区是人IgG同种型。
[0013]在一些实施方案中，所述重链恒定区是IgG1恒定区。
[0014]在一些实施方案中，所述IgG1重链恒定区具有SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:32的116
‑
445位所示的氨基酸序列。
[0015]在一些实施方案中，所述重链恒定区是IgG4恒定区。
[0016]在一些实施方案中，所述重链可变区和恒定区具有SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:33或SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列。
[0017]在一些实施方案中，所述轻链可变区还包含轻链恒定区。
[0018]在一些实施方案中，所述轻链恒定区是κ同种型。
[0019]在一些实施方案中，所述轻链可变区和恒定区具有SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。
[0020]在一些实施方案中，所述κ轻链恒定区具有SEQ ID NO:4的113
‑
219位所示的氨基酸序列。
[0021]在一些实施方案中，所述接头经由链间二硫化物残基、工程改造的半胱氨酸、聚糖或修饰的聚糖、结合剂的N
‑
末端残基或与结合剂连接的聚组氨酸残基与结合剂连接。
[0022]在一些实施方案中，所述缀合物的平均药物负荷为约1至约8、约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约3至约5、约6至约8或约8至约16。
[0023]在一些实施方案中，所述结合剂是单特异性的。
[0024]在一些实施方案中，所述结合剂是二价的。
[0025]在一些实施方案中，所述结合剂包含第二结合结构域，并且所述结合剂是双特异性的。
[0026]在一些实施方案中，所述细胞毒性剂选自奥瑞他汀(auristatin)、喜树碱、多卡霉素(duocarmycin)和加利车霉素(calicheamicin)。
[0027]在一些实施方案中，所述细胞毒性剂是奥瑞他汀。
[0028]在一些实施方案中，所述细胞毒性剂是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。
[0029]在一些实施方案中，所述细胞毒性剂是喜树碱。
[0030]在一些实施方案中，细胞毒性剂是依沙替康(exatecan)。
[0031]在一些实施方案中，细胞毒性剂是加利车霉素。
[0032]在一些实施方案中，所述细胞毒性剂是SN
‑
38(也称为7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱)。
[0033]在一些实施方案中，所述接头选自mc
‑
VC
‑
PAB、CL2、CL2A和(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
(CH2)n2‑
C(＝O)
‑
Gly
‑
Gly
‑
Phe
‑
Gly
‑
NH
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.缀合物，其包含：结合剂，其包含(i)具有SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的重链可变区(VH)，和(ii)具有SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的轻链可变区(VL)，其中重链和轻链框架区任选地用所述框架区中的1
‑
8个氨基酸取代、缺失或插入进行修饰，其中所述结合剂特异性结合人GPC3；与所述结合剂连接的至少一种接头；和与每个接头连接的至少一种细胞毒性剂。2.如权利要求1所述的缀合物，其中所述结合剂包含：(i)具有SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的重链可变区，和(ii)具有SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的轻链可变区。3.缀合物，其包含：包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的结合剂，其中所述VH区包含具有SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列的互补决定区HCDR1序列，具有SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列的HCDR2序列和具有SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列的HCDR3，其各自位于重链框架区内；并且其中所述VL区包含具有SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列的LCDR1序列，具有SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列的LCDR3，其各自位于轻链框架区内；与所述结合剂连接的至少一种接头；和与每个接头连接的至少一种细胞毒性剂。4.如权利要求3所述的缀合物，其中所述框架区是鼠框架区。5.如权利要求3所述的结合物，其中所述框架区是人框架区。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的缀合物，其中所述结合剂是抗体或其抗原结合部分。7.如权利要求6所述的缀合物，其中所述结合剂是单克隆抗体、Fab、Fab
’
、F(ab
’
)、Fv、二硫键连接的Fc、scFv、单结构域抗体、双抗体、双特异性抗体或多特异性抗体。8.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述重链可变区还包含重链恒定区。9.如权利要求8所述的缀合物，其中重链恒定区是IgG同种型。10.如权利要求9所述的缀合物，其中重链恒定区是IgG1恒定区。11.如权利要求10所述的缀合物，其中所述IgG1重链恒定区具有SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:32的116
‑
445位所示的氨基酸序列。12.如权利要求9所述的缀合物，其中所述重链恒定区是IgG4恒定区。13.如权利要求10或11所述的缀合物，其中所述重链可变区和恒定区具有SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。14.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述轻链可变区还包含轻链恒定区。15.如权利要求14所述的缀合物，其中所述轻链恒定区是κ同种型。16.如权利要求15所述的缀合物，其中所述κ轻链恒定区具有SEQ ID NO:4的113
‑
219位所示的氨基酸序列。17.如权利要求15或16所述的缀合物，其中所述轻链可变区和恒定区具有SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的缀合物，其中所述接头通过链间二硫化物残基、工程改造的半胱氨酸、聚糖或修饰的聚糖、所述结合剂的N
‑
末端残基或与所述结合剂连接的
聚组氨酸残基与所述结合剂连接。19.如权利要求1至18中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物的平均药物负荷为约1至约8、约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约3至约5、约6至约8或约8至约16。20.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述结合剂是单特异性的。21.如权利要求1
‑
20中任一项所述的缀合物，其中所述结合剂是二价的。22.如权利要求1
‑
19中任一项所述的缀合物，其中所述结合剂包含第二结合结构域，并且所述结合剂是双特异性的。23.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述细胞毒性剂选自奥瑞他汀、喜树碱、多卡霉素、蒽环霉素和加利车霉素。24.如权利要求23所述的缀合物，其中所述细胞毒性剂是奥瑞他汀。25.如权利要求24所述的缀合物，其中所述细胞毒性剂是MMAE。26.如权利要求23所述的缀合物，其中所述细胞毒性剂是喜树碱。27.如权利要求26所述的缀合物，其中所述细胞毒性剂是依沙替康。28.如权利要求23所述的缀合物，其中所述细胞毒性剂是加利车霉素。29.如权利要求28所述的缀合物，其中所述细胞毒性剂是SN
‑
38。30.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述接头选自mc
‑
VC
‑
PAB、CL2、CL2A和(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
‑
N)
‑
(CH2)n2‑
C(＝O)
‑
Gly
‑
Gly
‑
Phe
‑
Gly
‑
NH
‑
CH2‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽亚，
申请(专利权)人：艾迪健公司，
类型：发明
国别省市：