抗CEA免疫缀合物和其用途制造技术

本发明专利技术提供式I的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过与一个或多个8

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗CEA免疫缀合物和其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本非临时申请要求2020年12月11日提交的美国临时申请第63/124,353号的优先权益，所述临时申请以全文引用的方式并入。
[0003]序列表
[0004]本申请包含以ASCII格式用电子方式递交并且特此以全文引用的方式并入的序列表。2021年12月6日创建的所述ASCII拷贝命名为17019 011WO1_SL.txt并且大小为55,248字节。
专利

[0005]本专利技术总体上涉及一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含缀合至一个或多个8
‑
苯基
‑2‑
氨基苯并氮杂卓分子的抗癌胚抗原(CEA)抗体。
[0006]专利技术背景
[0007]需要用于递送抗体和免疫佐剂的新组合物和方法，以达到难以接近的肿瘤和/或扩展用于癌症患者和其它受试者的治疗选项。本专利技术提供了此类组合物和方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术总体上关于免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过缀合而连接至一个或多个8
‑
苯基
‑2‑
氨基苯并氮杂卓衍生物的抗CEA抗体。本专利技术进一步关于包含反应性官能团的8
‑
苯基
‑2‑
氨基苯并氮杂卓衍生物中间体组合物。此类中间体组合物是适合用于形成免疫缀合物的基质，其中抗体可以通过接头L共价结合至具有下式的8
‑
Phe
‑2‑
氨基苯并氮杂卓(PhBz)部分：
[0009][0010]其中R1、R2、R3和R4中的一者附接至L。R1‑4和X1‑4取代基在本文中定义。
[0011]本专利技术进一步关于此种免疫缀合物在治疗疾患，尤其癌症中的用途。
[0012]本专利技术的一个方面是一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含共价附接至接头的抗CEA抗体，所述接头共价附接至一个或多个8
‑
Phe
‑2‑
氨基苯并氮杂卓部分。
[0013]本专利技术的另一个方面是8
‑
苯基
‑2‑
氨基苯并氮杂卓
‑
接头化合物。
[0014]本专利技术的另一个方面是一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过缀合而连接至一个或多个8
‑
Phe
‑2‑
氨基苯并氮杂卓部分的抗CEA抗体。
[0015]本专利技术的另一个方面是一种免疫缀合物用于治疗癌症的用途，所述免疫缀合物包
含通过缀合而连接至一个或多个8
‑
Phe
‑2‑
氨基苯并氮杂卓部分的抗CEA抗体。
[0016]本专利技术的另一个方面是一种通过一个或多个8
‑
Phe
‑2‑
氨基苯并氮杂卓部分与抗CEA抗体缀合来制备免疫缀合物的方法。
具体实施方式
[0017]现在将详细参考本专利技术的某些实施方案，其实例以所附结构和化学式说明。虽然将结合所列举的实施方案描述本专利技术，但应了解，并不意图将本专利技术限于那些实施方案。相反，本专利技术意图涵盖可以包括于如权利要求书所界定的本专利技术范围内的所有替代物、修改和等同物。
[0018]本领域技术人员将识别类似或等同于本文所描述的那些的许多方法和材料，其可以用于实施本专利技术。本专利技术决不限于所描述的方法和材料。
[0019]定义
[0020]术语“免疫缀合物”或“免疫刺激抗体缀合物”是指经由接头共价键结至佐剂部分的抗体构建体。术语“佐剂”是指能够在暴露于佐剂的受试者中引发免疫反应的物质。
[0021]“佐剂部分”是指如本文所描述，例如经由接头共价键结至抗体构建体的佐剂。佐剂部分可以在键结至抗体构建体时或在向受试者施用免疫缀合物后从抗体构建体裂解(例如酶促裂解)之后引发免疫反应。
[0022]“佐剂”是指能够在暴露于佐剂的受试者中引发免疫反应的物质。
[0023]术语“Toll样受体”和“TLR”是指高度保守的哺乳动物蛋白家族的任何成员，所述成员识别病原体相关的分子模式并且充当先天免疫中的关键信号传导元件。TLR多肽共享特征结构，所述特征结构包括具有富亮氨酸重复的细胞外结构域、跨膜结构域和TLR信号传导中所涉及的细胞内结构域。
[0024]术语“Toll样受体7”和“TLR7”是指与公开可用的TLR7序列，例如人类TLR7多肽的GenBank寄存编号AAZ99026或鼠类TLR7多肽的GenBank寄存编号AAK62676共享至少约70％、约80％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更高序列同一性的核酸或多肽。
[0025]术语“Toll样受体8”和“TLR8”是指与公开可用的TLR7序列，例如人类TLR8多肽的GenBank寄存编号AAZ95441或鼠类TLR8多肽的GenBank寄存编号AAK62677共享至少约70％、约80％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更高序列同一性的核酸或多肽。
[0026]“TLR激动剂”是直接或间接结合至TLR(例如TLR7和/或TLR8)以诱导TLR信号传导的物质。TLR信号传导中任何可检测的差异可以指示激动剂刺激或活化TLR。信号传导差异可以表现为例如以下各者的变化：靶基因的表达、信号转导组分的磷酸化、诸如核因子
‑
κB(NF
‑
κB)的下游元件的细胞内定位、某些组分(诸如IL
‑
1受体相关激酶(IRAK))与其它蛋白质或细胞内结构的缔合，或诸如激酶(诸如有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK))的组分的生物化学活性。
[0027]“抗体”是指包含来自免疫球蛋白基因的抗原结合区(包括互补决定区(CDR))的多肽或其片段。术语“抗体”特定涵盖展现所需生物活性的单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段。示例性免疫球蛋白(抗体)结构单元包含四聚体。每个四聚体由两对相同多肽链组成，每一对具有由二硫键连接的一条“轻”链(约25kDa)和一条“重”链(约50
‑
70kDa)。每条链由结构域组成，所述结构域称作
免疫球蛋白结构域。这些结构域按大小和功能分为不同类别，例如，轻链和重链上的可变结构域或区(分别是V
L
和V
H
)以及轻链和重链上的恒定结构域或区(分别是C
L
和C
H
)。每条链的N端界定约100至110个或更多个氨基酸的可变区，称作互补位(paratope)，其主要负责抗原识别，即，抗原结合结构域。轻链分为κ或λ。重链分为γ、μ、α、δ或ε，其依次分别定义免疫球蛋白种类IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。IgG抗体是由四条肽链组成的约150kDa大分子。IgG抗体含有两条约50kDa的相同种类γ重链和两条约25kDa的相同轻链，由本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过接头共价附接至一个或多个8
‑
苯基
‑2‑
氨基苯并氮杂卓部分的抗体，并且具有式I：Ab
‑
[L
‑
PhBz]
p I或其药学上可接受的盐，其中：Ab是具有结合CEA的抗原结合结构域的抗体构建体；p是1至8的整数；PhBz是具有下式的8
‑
苯基
‑2‑
氨基苯并氮杂卓部分：R1、R2、R3和R4独立地选自由H、C1‑
C
12
烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
12
碳环基、C6‑
C
20
芳基、C2‑
C9杂环基和C1‑
C
20
杂芳基组成的组，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基独立地并且任选地被一个或多个选自以下的基团取代：
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)
‑
*；
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)2；
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
OR5；
‑
(C3‑
C
12
碳环基)；
‑
(C3‑
C
12
碳环基)
‑
*；
‑
(C3‑
C
12
碳环基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
NR5‑
*；
‑
(C3‑
C
12
碳环基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)2；
‑
(C3‑
C
12
碳环基)
‑
NR5‑
C(＝NR5)NR5‑
*；
‑
(C6‑
C
20
芳基)；
‑
(C6‑
C
20
芳基)
‑
*；
‑
(C6‑
C
20
芳二基)
‑
N(R5)
‑
*；
‑
(C6‑
C
20
芳二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)
‑
*；
‑
(C6‑
C
20
芳二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
*；
‑
(C6‑
C
20
芳二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)2；
‑
(C6‑
C
20
芳二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
NR5‑
C(＝NR
5a
)N(R5)
‑
*；
‑
(C2‑
C
20
杂环基)；
‑
(C2‑
C
20
杂环基)
‑
*；
‑
(C2‑
C9杂环基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
NR5‑
*；
‑
(C2‑
C9杂环基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)2；
‑
(C2‑
C9杂环基)
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)
‑
*；
‑
(C2‑
C9杂环基)
‑
NR5‑
C(＝NR
5a
)NR5‑
*；
‑
(C2‑
C9杂环基)
‑
NR5‑
(C6‑
C
20
芳二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)
‑
*；
‑
(C2‑
C9杂环基)
‑
(C6‑
C
20
芳二基)
‑
*；
‑
(C1‑
C
20
杂芳基)；
‑
(C1‑
C
20
杂芳基)
‑
*；
‑
(C1‑
C
20
杂芳基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)
‑
*；
‑
(C1‑
C
20
杂芳基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)2；
‑
(C1‑
C
20
杂芳基)
‑
NR5‑
C(＝NR
5a
)N(R5)
‑
*；
‑
(C1‑
C
20
杂芳基)
‑
N(R5)C(＝O)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)
‑
*；
‑
C(＝O)
‑
*；
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)
‑
*；
‑
C(＝O)
‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
*；
‑
C(＝O)N(R5)2；
‑
C(＝O)N(R5)
‑
*；
‑
C(＝O)N(R5)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)C(＝O)R5；
‑
C(＝O)N(R5)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)C(＝O)N(R5)2；
‑
C(＝O)NR5‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)CO2R5；
‑
C(＝O)NR5‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)C(＝NR
5a
)N(R5)2；
‑
C(＝O)NR5‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
NR5C(＝NR
5a
)R5；
‑
C(＝O)NR5‑
(C1‑
C8烷二基)
‑
NR5(C2‑
C5杂芳基)；
‑
C(＝O)NR5‑
(C1‑
C
20
杂芳二基)
‑
N(R5)
‑
*；
‑
C(＝O)NR5‑
(C1‑
C
20
杂芳二基)
‑
*；
‑
C(＝O)NR5‑
(C1‑
C
20
杂芳二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)2；
‑
C(＝O)NR5‑
(C1‑
C
20
杂芳二基)
‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
C(＝O)NR5‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
NR5‑
*；
‑
N(R5)2；
‑
N(R5)
‑
*；
‑
N(R5)C(＝O)R5；
‑
N(R5)C(＝O)
‑
*；
‑
N(R5)C(＝O)N(R5)2；
‑
N(R5)C(＝O)N(R5)
‑
*；
‑
N(R5)CO2R5；
‑
NR5C(＝NR
5a
)N(R5)2；
‑
NR5C(＝NR
5a
)N(R5)
‑
*；
‑
NR5C(＝NR
5a
)R5；
‑
N(R5)C(＝O)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)
‑
*；
‑
N(R5)
‑
(C2‑
C5杂芳基)；
‑
N(R5)
‑
S(＝O)2‑
(C1‑
C
12
烷基)；
‑
O
‑
(C1‑
C
12
烷基)；
‑
O
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)2；
‑
O
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)
‑
*；
‑
O
‑
C(＝O)N(R5)2；
‑
O
‑
C(＝O)N(R5)
‑
*；
‑
S(＝O)2‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
*；
‑
S(＝O)2‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)2；
‑
S(＝O)2‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
NR5‑
*；以及
‑
S(＝O)2‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
OH；或R2与R3一起形成5元或6元杂环基环；X1、X2、X3和X4独立地选自由一键、C(＝O)、C(＝O)N(R5)、O、N(R5)、S、S(O)2和S(O)2N(R5)组成的组；R5独立地选自由H、C6‑
C
20
芳基、C3‑
C
12
碳环基、C6‑
C
20
芳二基、C1‑
C
12
烷基和C1‑
C
12
烷二基组成的组，或两个R5基团一起形成5元或6元杂环基环；R
5a
选自由C6‑
C
20
芳基和C1‑
C
20
杂芳基组成的组；其中星号*指示L的附接位点，并且其中R1、R2、R3和R4中的一者附接至L；L是选自由以下组成的组的接头：
‑
C(＝O)
‑
PEG
‑
；
‑
C(＝O)
‑
PEG
‑
C(＝O)N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
C(＝O)
‑
Gluc
‑
；
‑
C(＝O)
‑
PEG
‑
O
‑
；
‑
C(＝O)
‑
PEG
‑
O
‑
C(＝O)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
PEG
‑
C(＝O)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
PEG
‑
C(＝O)
‑
PEP
‑
；
‑
C(＝O)
‑
PEG
‑
N(R6)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
PEG
‑
N(R6)
‑
C(＝O)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
PEG
‑
N(R6)
‑
PEG
‑
C(＝O)
‑
PEP
‑
；
‑
C(＝O)
‑
PEG
‑
N
+
(R6)2‑
PEG
‑
C(＝O)
‑
PEP
‑
；
‑
C(＝O)
‑
PEG
‑
C(＝O)
‑
PEP
‑
N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
PEG
‑
C(＝O)
‑
PEP
‑
N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)N(R6)C(＝O)
‑
(C2‑
C5单杂环二基)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
PEG
‑
SS
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
OC(＝O)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
PEG
‑
SS
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
C(＝O)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
C(＝O)
‑
PEP
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
C(＝O)
‑
PEP
‑
N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
C(＝O)
‑
PEP
‑
N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)
‑
C(＝O)；
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
C(＝O)
‑
PEP
‑
N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)C(＝O)
‑
(C2‑
C5单杂环二基)
‑
；
‑
琥珀酰亚胺基
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)N(R6)
‑
PEG
‑
；
‑
琥珀酰亚胺基
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)N(R6)
‑
PEG
‑
C(＝O)N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
C(＝O)
‑
Gluc
‑
；
‑
琥珀酰亚胺基
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)N(R6)
‑
PEG
‑
O
‑
；
‑
琥珀酰亚胺基
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)N(R6)
‑
PEG
‑
O
‑
C(＝O)
‑
；
‑
琥珀酰亚胺基
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)N(R6)
‑
PEG
‑
C(＝O)
‑
；
‑
琥珀酰亚胺基
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)N(R6)
‑
PEG
‑
N(R5)
‑
；
‑
琥珀酰亚胺基
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)N(R6)
‑
PEG
‑
N(R5)
‑
C(＝O)
‑
；
‑
琥珀酰亚胺基
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)N(R6)
‑
PEG
‑
C(＝O)
‑
PEP
‑
；
‑
琥珀酰亚胺基
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)N(R6)
‑
PEG
‑
SS
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
OC(＝O)
‑
；
‑
琥珀酰亚胺基
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
PEP
‑
N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
；
‑
琥珀酰亚胺基
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
PEP
‑
N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)N(R6)C(＝O)
‑
；以及
‑
琥珀酰亚胺基
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
PEP
‑
N(R6...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：博尔特生物治疗药物有限公司，
类型：发明
国别省市：