【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含与一种或多种双苯并咪唑分子缀合的抗体。
技术介绍
1、sting(干扰素基因的刺激物)，也称为跨膜蛋白173(tmem173)和mpys/mita/eris，是人类中由sting1基因编码的蛋白质。sting广泛表达，特别是在免疫细胞、肺和卵巢中。当细胞被诸如病毒、分枝杆菌和细胞内寄生虫的细胞内病原体感染时，sting通过诱导i型干扰素产生而在先天免疫中发挥作用。由sting介导的i型干扰素通过经由自分泌信号传导与分泌干扰素的同一细胞结合，并经由旁分泌信号传导与附近细胞结合，从而保护受感染细胞和附近细胞免受局部感染。sting在通过不同分子机制的i型干扰素信号传导中作为直接胞质dna传感器(cds)和衔接蛋白。sting已被证明通过tbk1激活下游转录因子stat6和irf3，这些转录因子负责抗病毒反应和针对细胞内病原体的先天免疫反应。与sting结合并作为激动剂的化合物已被证明在与人pbmc一起孵育时诱导促炎细胞因子(包括1型干扰素)的分泌(wo 2017/175147)。sting调节剂可用于治疗各种病症，例如过敏性疾病、神经退行性疾病、癌前综合征和癌症，并且还可用于免疫原性组合物或疫苗佐剂。
2、需要用于递送抗体和免疫佐剂的新组合物和方法，以便到达难以接近的肿瘤和/或扩展癌症患者及其他受试者的治疗选择。
技术实现思路
1、本专利技术总体上涉及免疫缀合物，其包含通过接头与一个或多个sting激动剂部分共价连接的抗
2、ab-[l-d]p i
3、或其药学上可接受的盐，
4、其中：
5、ab是抗体；
6、p是1至8的整数；
7、d是具有下式的sting激动剂部分：
8、
9、其中取代基如本文所定义。
10、本专利技术进一步涉及这类免疫缀合物在治疗特别是癌症的疾病中的用途。
11、本专利技术的另一方面是双苯并咪唑-接头化合物。
12、本专利技术的另一方面是一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过缀合至一个或多个双苯并咪唑部分连接的抗体。
13、本专利技术的另一方面是包含通过缀合至一个或多个双苯并咪唑部分连接的抗体的免疫缀合物用于治疗癌症的用途。
14、本专利技术的另一方面是一种通过将一个或多个双苯并咪唑部分与抗体缀合来制备免疫缀合物的方法。
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1.一种免疫缀合物，其包含通过接头与一个或多个STING激动剂部分共价连接的抗体，并且具有式I：
2.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合PD-L1的抗原结合结构域的抗体构建体。
3.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体选自由以下组成的组：阿特珠单抗、度伐利尤单抗和阿维鲁单抗，或其生物仿制药或改良型生物相似性药物。
4.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合HER2的抗原结合结构域的抗体构建体。
5.如权利要求4所述的免疫缀合物，其中所述抗体选自由以下组成的组：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，或其生物仿制药或改良型生物相似性药物。
6.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合CEA的抗原结合结构域的抗体构建体。
7.如权利要求6所述的免疫缀合物，其中所述抗体是拉贝珠单抗或其生物仿制药或改良型生物相似性药物。
8.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合Trop2的抗原结合结构域的抗体构建体。
9.如权利要求8所述的免疫缀合物，其中所述
10.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中Xa和Xb独立地选自由咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、噁二唑基和噻二唑基组成的组。
11.如权利要求10所述的免疫缀合物，其中Xa和Xb各自为吡唑基，被一个或多个选自以下的基团取代：-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2和-CH2CH(CH3)2。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中Xa和Xb中的一个被R5取代。
13.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中R1选自由-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH和-OCH2CH2N(CH3)2组成的组。
14.如权利要求13所述的免疫缀合物，其中R1是-OCH3。
15.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中R1是F。
16.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中R2a和R2b各自为-C(＝O)NH2。
17.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中R2a和R2b中的一个被R5取代。
18.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中R3选自-CH2CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-。
19.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中R3是C2-C4烯基二基，其被一个或多个选自F、-OH和-OCH3的基团取代。
20.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中R4是-O-(C1-C12烷基二基)-(C2-C20杂环基二基)-*。
21.如权利要求20所述的免疫缀合物，其中C1-C12烷基二基是丙基二基并且C2-C20杂环基二基是哌啶基。
22.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中R1和R4中的一个被R5取代。
23.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中L是-C(＝O)-PEG-或-C(＝O)-PEG-C(＝O)-。
24.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中L连接至所述抗体的半胱氨酸硫醇。
25.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中对于所述PEG，m是1或2，且n是2至10的整数。
26.如权利要求25所述的免疫缀合物，其中n是10。
27.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中L包含PEP，并且PEP是二肽且具有下式：
28.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中L包含PEP，并且PEP是三肽且具有下式：
29.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中L包含PEP，并且PEP是四肽且具有下式：
30.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中L选自以下结构：
31.一种具有式II的STING激动剂-接头中间体化合物：
32.如权利要求31所述的STING激动剂-接头中间体化合物，其中Q选自：
33.如权利要求31所述的STING激动剂-接头中间体化合物，其中Q是被一个或多个独立地选自F、Cl、NO2和SO3-的基团取代的苯氧基。
34.如权利要求31所述的STING激动剂-接头中间体化合...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种免疫缀合物，其包含通过接头与一个或多个sting激动剂部分共价连接的抗体，并且具有式i：
2.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合pd-l1的抗原结合结构域的抗体构建体。
3.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体选自由以下组成的组：阿特珠单抗、度伐利尤单抗和阿维鲁单抗，或其生物仿制药或改良型生物相似性药物。
4.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合her2的抗原结合结构域的抗体构建体。
5.如权利要求4所述的免疫缀合物，其中所述抗体选自由以下组成的组：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，或其生物仿制药或改良型生物相似性药物。
6.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合cea的抗原结合结构域的抗体构建体。
7.如权利要求6所述的免疫缀合物，其中所述抗体是拉贝珠单抗或其生物仿制药或改良型生物相似性药物。
8.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合trop2的抗原结合结构域的抗体构建体。
9.如权利要求8所述的免疫缀合物，其中所述抗体是sacituzumab或其生物仿制药或改良型生物相似性药物。
10.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中xa和xb独立地选自由咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、噁二唑基和噻二唑基组成的组。
11.如权利要求10所述的免疫缀合物，其中xa和xb各自为吡唑基，被一个或多个选自以下的基团取代：-ch3、-ch2ch3、-ch＝ch2、-c≡ch、-c≡cch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2和-ch2ch(ch3)2。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中xa和xb中的一个被r5取代。
13.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中r1选自由-och3、-och2ch3、-och2ch2och3、-och2ch2oh和-och2ch2n(ch3)2组成的组。
14.如权利要求13所述的免疫缀合物，其中r1是-och3。
15.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中r1是f。
16.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中r2a和r2b各自为-c(＝o)nh2。
17.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中r2a和r2b中的一个被r5取代。
18.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中r3选自-ch2ch2-、-ch＝ch-和-c≡c-。
19.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中r3是c2-c4烯基二基，其被一个或多个选自f、-oh和-och3的基团取代。
20.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中r4是-o-(c1-c12烷基二基)-(c2-c20杂环基二基)-*。
21.如权利要求20所述的免疫缀合物，其中c1-c12烷基二基是丙基二基并且c...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·勃兰特，R·库迪尔卡，B·萨芬娜，M·周，
申请(专利权)人：博尔特生物治疗药物有限公司，
类型：发明
国别省市：
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