弹性蛋白酶底物肽连接子免疫缀合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了式I的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过缀合至一个或多个免疫刺激部分而连接的细胞结合剂，其中连接子是弹性蛋白酶的底物。本发明专利技术还提供了包含反应性官能团的免疫刺激剂中间体组合物。此类中间体组合物是适合用于经由连接子或连接部分形成所述免疫缀合物的底物。本发明专利技术进一步提供了用所述免疫缀合物治疗癌症的方法。缀合物治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】弹性蛋白酶底物肽连接子免疫缀合物及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本非临时申请要求2020年5月8日提交的美国临时申请号63/022,069的优先权益，所述临时申请以全文引用的方式并入。
[0003]序列表
[0004]本申请含有以ASCII格式用电子方式递交并且特此以全文引用的方式并入的序列表。2021年5月5日创建的所述ASCII拷贝命名为17019_008WO1_SL.txt并且大小为309,056字节。
专利

[0005]本专利技术总体上涉及一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过弹性蛋白酶底物肽连接子共价附接至一个或多个免疫刺激部分的抗体。
[0006]专利技术背景
[0007]需要用于递送抗体和免疫刺激佐剂的新组合物和方法，以到达难以接近的肿瘤和/或扩展用于癌症患者和其它受试者的治疗选项。
[0008]人类嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)是具有破坏性的蛋白水解活性的丝氨酸蛋白酶。弹性蛋白酶储存于嗜中性粒细胞的嗜天青颗粒中并且在感染或炎症刺激后释放至细胞外间隙中。弹性蛋白酶也在髓系细胞中产生，包括髓源性抑制细胞(MDSC)，一组来自起源于骨髓干细胞并且处于肿瘤微环境内的髓系的异质免疫细胞。高水平的弹性蛋白酶在原发性肿瘤和转移中已有报道，其中所述弹性蛋白酶促进致癌信号传导并且抑制肿瘤抑制因子(Starcher,J.Invest.Derm.(1996),107:159
‑
163)。循环和浸润性嗜中性粒细胞和粒细胞性MDSC与肿瘤进展和患者存活相关联(Lerman,I.(2018)Steroids 133:96
‑
101)。因此，升高的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶水平与不同类型的实体肿瘤中的不良预后相关联。弹性蛋白酶结合并裂解的肽基序包括X
‑
Ala
‑
Ala
‑
Pro
‑
Val(SEQ ID NO:637)或X
‑
Ala
‑
Ala
‑
Pro
‑
Nva，其中X是肽氨基封端基团并且Nva是正缬氨酸(SEQ ID NO:638)(US 2002/019331 1；US 6855689；WO 2000/069472)。
[0009]肿瘤靶向肽模拟物整合素配体环(DKP
‑
RGD)经由Asn
‑
Pro
‑
Val(NPV)三肽连接子缀合至抗癌药物太平洋紫杉醇(paclitaxel)。Asn
‑
Pro
‑
Val(NPV)三肽连接子是嗜中性粒细胞分泌的弹性蛋白酶的底物。体外连接子裂解测定和细胞抗增殖实验证明了这种肿瘤靶向缀合物的功效(Dias,A.R.M等(2019)Chem.Eur.J.25:1696
‑
1700)。免疫系统的促炎环境和浸润细胞的存在是充分确立的癌症标志(Hanahan D.等(2011)Cell 144:646
‑
674)。因此可设想的是，弹性蛋白酶可活化前药可以对多种肿瘤类型具有治疗活性。
[0010]抗体
‑
药物缀合物(ADC)在循环中的稳定性由许多因素决定，其中一个因素是连接子对循环酯酶和蛋白酶引起的过早裂解的易感性。实际上，据推测诸如嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的蛋白酶在已经临床上评价的若干ADC的药物动力学(PK)暴露和毒性两方面起显著作用(Flygare,J.A.等(2013)Chem Biol Drug Des.,81:113
‑
121)。
[0011]将102种非天然氨基酸库合并到人类嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的S1
‑
S4结合袋中
作为组合文库方法中的四肽以优化底物催化裂解效率(Kasperkiewicz,P.等(2014)Proc.Nat.Acad.Sci.111:2518
‑
2523)。最佳底物展示出比通常使用的弹性蛋白酶底物高三个数量级的催化效率和选择性并且揭示了在嗜中性粒细胞细胞外诱捕网形成过程中活性弹性蛋白酶的特定存在。非天然氨基酸显示出与天然氨基酸相比在特异性和选择性方面是好得多的底物(Zervoudi E等(2011)B iochem J 435(2):411
‑
420；Poreba M等(2012)PLoS ONE 7(2):e319 38)。

技术实现思路

[0012]本专利技术的一个方面是一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过弹性蛋白酶底物肽连接子共价附接至一个或多个免疫刺激部分的细胞结合剂。
[0013]本专利技术的另一个方面是一种免疫刺激剂
‑
弹性蛋白酶底物肽连接子化合物，所述化合物能够与细胞结合剂缀合。
[0014]本专利技术的另一个方面是一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的免疫缀合物。
[0015]本专利技术的另一个方面是一种治疗方法，所述方法包括向患有癌症或免疫相关病症的患者施用治疗有效剂量的免疫缀合物。
[0016]本专利技术的另一个方面是免疫缀合物在疗法中的用途。
附图说明
[0017]图1A
‑
D示出了PD
‑
L1 A型结合剂1
‑
42的重链和轻链CDR。
[0018]图2A
‑
D示出了PD
‑
L1 A型结合剂1
‑
42的第一(HFW1)、第二(HFW2)、第三(HFW3)和第四(HFW4)重链构架区多肽。
[0019]图3A
‑
D示出了PD
‑
L1 A型结合剂1
‑
42的第一(LFW1)、第二(LFW2)、第三(LFW3)和第四(LFW4)轻链构架区多肽。
[0020]图4A
‑
D示出了PD
‑
L1 A型结合剂1
‑
42的重链可变区(VH)。
[0021]图4E
‑
G示出了PD
‑
L1 A型结合剂1
‑
42的轻链可变区(VL)。
[0022]图5A
‑
B示出了PD
‑
L1 B型结合剂1
‑
21的重链和轻链CDR。
[0023]图6A
‑
B示出了PD
‑
L1 B型结合剂1
‑
21的第一(HFW1)、第二(HFW2)、第三(HFW3)和第四(HFW4)重链构架区多肽。
[0024]图7A
‑
B示出了PD
‑
L1 B型结合剂1
‑
21的第一(LFW1)、第二(LFW2)、第三(LFW3)和第四(LFW4)轻链构架区多肽。
[0025]图8A
‑
B示出了PD
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过包含弹性蛋白酶底物肽连接子单元的连接子共价附接至一个或多个免疫刺激部分的细胞结合剂。2.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述细胞结合剂是抗体。3.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合PD
‑
L1的抗原结合结构域的抗体构建体。4.如权利要求3所述的免疫缀合物，其中所述抗体选自由阿特珠单抗、得瓦鲁单抗和阿维鲁单抗或其生物类似药或生物改良药组成的组。5.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合HER2的抗原结合结构域的抗体构建体。6.如权利要求5所述的免疫缀合物，其中所述抗体选自由曲妥珠单抗和帕妥珠单抗或其生物类似药或生物改良药组成的组。7.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合CEA的抗原结合结构域的抗体构建体。8.如权利要求7所述的免疫缀合物，其中所述抗体是拉贝妥珠单抗或其生物类似药或生物改良药。9.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合Trop2的抗原结合结构域的抗体构建体。10.如权利要求7所述的免疫缀合物，其中所述抗体是沙西妥珠单抗或其生物类似药或生物改良药。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的免疫缀合物，其中所述一个或多个免疫刺激部分是模式识别受体。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的免疫缀合物，其中所述一个或多个免疫刺激部分与选自由TLR、STING、NOD2、RIG
‑
1和NLRP3组成的组的受体相互作用或调节所述受体。13.如权利要求2
‑
12中任一项所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物具有式I：Ab
‑
[L
‑
Ims]
p
ꢀꢀꢀꢀ
I或其药学上可接受的盐，其中：Ab是所述抗体；L是所述包含弹性蛋白酶底物肽连接子单元的连接子；Ims是所述免疫刺激部分；并且p是1至8的整数。14.如权利要求13所述的免疫缀合物，其中Ims是Toll样受体(TLR)激动剂。15.如权利要求13所述的免疫缀合物，其中Ims选自式Ia
‑
f：
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由H、C1‑
C
12
烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
12
碳环基、C6‑
C
20
芳基、C2‑
C9杂环基和C1‑
C
20
杂芳基组成的组，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基独立地并任选地经一个或多个选自以下的基团取代：
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)
‑
*；
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)2；
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
OR6；
‑
(C3‑
C
12
碳环基)；
‑
(C3‑
C
12
碳环基)
‑
*；
‑
(C3‑
C
12
碳环基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
NR6‑
*；
‑
(C3‑
C
12
碳环基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)2；
‑
(C3‑
C
12
碳环基)
‑
NR5‑
C(＝NR
6a
)NR6‑
*；
‑
(C6‑
C
20
芳基)；
‑
(C6‑
C
20
芳二基)
‑
*；
‑
(C6‑
C
20
芳二基)
‑
N(R6)
‑
*；
‑
(C6‑
C
20
芳二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)
‑
*；
‑
(C6‑
C
20
芳二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
*；
‑
(C6‑
C
20
芳二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)2；
‑
(C6‑
C
20
芳二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
NR6‑
C(＝NR
6a
)N(R6)
‑
*；
‑
(C2‑
C
20
杂环基)；
‑
(C2‑
C
20
杂环基)
‑
*；
‑
(C2‑
C9杂环基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
NR6‑
*；
‑
(C2‑
C9杂环基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)2；
‑
(C2‑
C9杂环基)
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)
‑
*；
‑
(C2‑
C9杂环基)
‑
NR5‑
C(＝NR
6a
)NR6‑
*；
‑
(C2‑
C9杂环基)
‑
NR6‑
(C6‑
C
20
芳二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)
‑
*；
‑
(C2‑
C9杂环基)
‑
(C6‑
C
20
芳二基)
‑
*；
‑
(C1‑
C
20
杂芳基)；
‑
(C1‑
C
20
杂芳二基)
‑
*；
‑
(C1‑
C
20
杂芳二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)
‑
*；
‑
(C1‑
C
20
杂芳二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)2；
‑
(C1‑
C
20
杂芳二基)
‑
NR6‑
C(＝NR
6a
)N(R6)
‑
*；
‑
(C1‑
C
20
杂芳二基)
‑
N(R6)C(＝O)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)
‑
*；
‑
C(＝O)
‑
*；
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)
‑
*；
‑
C(＝O)
‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
*；
‑
C(＝O)N(R6)2；
‑
C(＝O)N(R6)
‑
*；
‑
C(＝O)N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)C(＝O)R5；
‑
C(＝O)N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)C(＝O)N(R6)2；
‑
C(＝O)NR6‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)CO2R6；
‑
C(＝O)NR6‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)C(＝NR
6a
)N(R6)2；
‑
C(＝O)NR6‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
NR6C(＝NR
6a
)R6；
‑
C(＝O)NR6‑
(C1‑
C8烷二基)
‑
NR6(C2‑
C5杂芳基)；
‑
C(＝O)NR6‑
(C1‑
C
20
杂芳二基)
‑
N(R6)
‑
*；
‑
C(＝O)NR6‑
(C1‑
C
20
杂芳二基)
‑
*；
‑
C(＝O)NR6‑
(C1‑
C
20
杂芳二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)2；
‑
C(＝O)NR6‑
(C1‑
C
20
杂芳二基)
‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
C(＝O)NR6‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
NR6‑
*；
‑
N(R6)2；
‑
N(R6)
‑
*；
‑
N(R6)C(＝O)R6；
‑
N(R6)C(＝O)
‑
*；
‑
N(R6)C(＝O)N(R6)2；
‑
N(R6)C(＝O)N(R6)
‑
*；
‑
N(R6)CO2R6；
‑
N(R6)CO2(R6)
‑
*；
‑
NR6C(＝NR
6a
)N(R6)2；
‑
NR6C(＝NR
6a
)N(R6)
‑
*；
‑
NR6C(＝NR
6a
)R6；
‑
N(R6)C(＝O)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)
‑
*；
‑
N(R6)
‑
(C2‑
C5杂芳基)；
‑
N(R6)
‑
S(＝O)2‑
(C1‑
C
12
烷基)；
‑
O
‑
(C1‑
C
12
烷基)；
‑
O
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)2；
‑
O
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)
‑
*；
‑
OC(＝O)N(R6)2；
‑
OC(＝O)N(R6)
‑
*；
‑
S(＝O)2‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
*；
‑
S(＝O)2‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)2；
‑
S(＝O)2‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
NR6‑
*；以及
‑
S(＝O)2‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
OH；或者式Ic
‑
If的R2和R3一起形成5元或6元杂环基环；X1、X2、X3、X4和X5独立地选自由一键、C(＝O)、C(＝O)N(R6)、O、N(R6)、S、S(O)2和S(O)2N(R6)组成的组；R6选自由H、C6‑
C
20
芳基、C6‑
C
20
芳二基、C1‑
C
12
烷基和C1‑
C
12
烷二基组成的组，或两个R6基团一起形成5元或6元杂环基环；R
6a
选自由C6‑
C
20
芳基和C1‑
C
20
杂芳基组成的组；其中星号*指示L的附接位点，并且其中R1、R2、R3、R4和R5中的一者附接至L；并且烷基、烷二基、烯基、烯二基、炔基、炔二基、芳基、芳二基、碳环基、碳环二基、杂环基、杂环二基、杂芳基和杂芳二基独立地并任选地经一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH＝CH2、
‑
C≡CH、
‑
C≡CCH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH2OH、
‑
CH2OCH3、
‑
CH2CH2OH、
‑
C(CH3)2OH、
‑
CH(OH)CH(CH3)2、
‑
C(CH3)2CH2OH、
‑
CH2CH2SO2CH3、
‑
CH2OP(O)(OH)2、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CF3、
‑
CH2CHF2、
‑
CH(CH3)CN、
‑
C(CH3)2CN、
‑
CH2CN、
‑
CH2NH2、
‑
CH2NHSO2CH3、
‑
CH2NHCH3、
‑
CH2N(CH3)2、
‑
CO2H、
‑
COCH3、
‑
CO2CH3、
‑
CO2C(CH3)3、
‑
COCH(OH)CH3、
‑
CONH2、
‑
CONHCH3、
‑
CON(CH3)2、
‑
C(CH3)2CONH2、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
NHCOCH3、
‑
N(CH3)COCH3、
‑
NHS(O)2CH3、
‑
N(CH3)C(CH3)2CONH2、
‑
N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、
‑
NHC(＝NH)H、
‑
NHC(＝NH)CH3、
‑
NHC(＝NH)NH2、
‑
NHC(＝O)NH2、
‑
NO2、＝O、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
OCH2CH2OCH3、
‑
OCH2CH2OH、
‑
OCH2CH2N(CH3)2、
‑
O(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
CO2H、
‑
O(CH2CH2O)
n
H、
‑
OP(O)(OH)2、
‑
S(O)2N(CH3)2、
‑
SCH3、
‑
S(O)2CH3和
‑
S(O)3H。16.如权利要求15所述的免疫缀合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的一者选自下式：
17.如权利要求13所述的免疫缀合物，其中Ims是STING激动剂。18.如权利要求13所述的免疫缀合物，其中Ims具有式Ig：其中X
a
和X
b
独立地选自五元杂芳基；R1选自由F、Cl、Br、I、
‑
CN、
‑
OH和
‑
O
‑
(C1‑
C6烷二基)组成的组；R
2a
和R
2b
独立地选自
‑
C(＝O)N(R5)2；R3选自C1‑
C6烷二基、
‑
(C1‑
C3烷二基)
‑
O
‑
(C1‑
C3烷二基)
‑
、C2‑
C6烯二基和C2‑
C6炔二基，任选地经一个或多个选自F、Cl、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
OCH2CH2OCH3、
‑
OCH2CH2OH、
‑
OCH2CH2N(CH3)2的基团取代；R4选自由以下组成的组：
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)
‑
*；
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
*；
‑
O
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)
‑
*；
‑
O
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
*；
‑
O
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
N(R5)
‑
*；
‑
OC(＝O)N(R5)
‑
*；
‑
N(R5)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R5)
‑
*；
‑
N(R5)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
*；
‑
C(＝O)N(R5)
‑
*；
‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
*；
‑
S(＝O)2‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
*；
‑
S(＝O)2‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
NR5‑
*；其中星号*指示L的附接位点；R5独立地是H或C1‑
C6烷基，或两个R5基团一起形成5元或6元杂环基环；并且烷基、烷二基、烯基、烯二基、炔基、炔二基、芳基、芳二基、碳环基、碳环二基、杂环基、杂环二基、杂芳基和杂芳二基独立地并任选地经一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH＝CH2、
‑
C≡CH、
‑
C≡CCH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH2OH、
‑
CH2OCH3、
‑
CH2CH2OH、
‑
C(CH3)2OH、
‑
CH(OH)CH(CH3)2、
‑
C(CH3)2CH2OH、
‑
CH2CH2SO2CH3、
‑
CH2OP(O)(OH)2、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CF3、
‑
CH2CHF2、
‑
CH(CH3)CN、
‑
C(CH3)2CN、
‑
CH2CN、
‑
CH2NH2、
‑
CH2NHSO2CH3、
‑
CH2NHCH3、
‑
CH2N(CH3)2、
‑
CO2H、
‑
COCH3、
‑
CO2CH3、
‑
CO2C(CH3)3、
‑
COCH(OH)CH3、
‑
CONH2、
‑
CONHCH3、
‑
CON(CH3)2、
‑
C(CH3)2CONH2、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
NHCOCH3、
‑
N(CH3)COCH3、
‑
NHS(O)2CH3、
‑
N(CH3)C(CH3)2CONH2、
‑
N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、
‑
NHC(＝NH)H、
‑
NHC(＝NH)CH3、
‑
NHC(＝NH)NH2、
‑
NHC(＝O)NH2、
‑
NO2、＝O、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
OCH2CH2OCH3、
‑
OCH2CH2OH、
‑
OCH2CH2N(CH3)2、
‑
O(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
CO2H、
‑
O(CH2CH2O)
n
H、
‑
OCH2F、
‑
OCHF2、
‑
OCF3、
‑
OP(O)(OH)2、
‑
S(O)2N(CH3)2、
‑
SCH3、
‑
S(O)2CH3和
‑
S(O)3H。19.如权利要求18所述的免疫缀合物，其中X
a
和X
b
独立地选自由咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、噁二唑基和噻二唑基组成的组。20.如权利要求19所述的免疫缀合物，其中X
a
和X
b
各自是吡唑基，经一个或多个C1‑
C
12
烷基取代。21.如权利要求18所述的免疫缀合物，其中R1选自由
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
OCH2CH2OCH3、
‑
OCH2CH2OH和
‑
OCH2CH2N(CH3)2组成的组。22.如权利要求21所述的免疫缀合物，其中R1是
‑
OCH3。23.如权利要求18所述的免疫缀合物，其中R1是F。24.如权利要求18所述的免疫缀合物，其中R
2a
和R
2b
各自是
‑
C(＝O)NH2。25.如权利要求18所述的免疫缀合物，其中R3选自
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
和
‑
C≡C
‑
。26.如权利要求18所述的免疫缀合物，其中R3是C2‑
C4烯二基，经一个或多个选自F、
‑
OH和
‑
OCH3的基团取代。27.如权利要求18所述的免疫缀合物，其中R4是
‑
O
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
(C2‑
C
20
杂环二基)
‑
*。28.如权利要求27所述的免疫缀合物，其中C1‑
C
12
烷二基是丙二基并且C2‑
C
20
杂环二基是哌啶二基。29.如权利要求13所述的免疫缀合物，其中L选自由以下组成的组：
‑
C(＝O)
‑
(PEG)
‑
C(＝O)
‑
(EsPEP)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(PEG)
‑
C(＝O)
‑
(EsPEP)
‑
N(R6)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(PEG)
‑
C(＝O)
‑
(EsPEP)
‑
N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(PEG)
‑
C(＝O)
‑
(EsPEP)
‑
N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)C(＝O)
‑
(C2‑
C5单杂环二
基)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(PEG)
‑
N(R6)
‑
(PEG)
‑
C(＝O)
‑
(EsPEP)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(PEG)
‑
N
+
(R6)2‑
(PEG)
‑
C(＝O)
‑
(EsPEP)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(PEG)
‑
C(＝O)
‑
N(R6)CH(AA1)C(＝O)
‑
(PEG)
‑
C(＝O)
‑
(EsPEP)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
C(＝O)
‑
(EsPEP)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
C(＝O)
‑
(EsPEP)
‑
N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
C(＝O)
‑
(EsPEP)
‑
N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)
‑
C(＝O)；
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
C(＝O)
‑
(EsPEP)
‑
N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)C(＝O)
‑
(C2‑
C5单杂环二基)
‑
；
‑
琥珀酰亚胺基
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)N(R6)
‑
PEG
‑
C(＝O)
‑
(EsPEP)
‑
；
‑
琥珀酰亚胺基
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
(EsPEP)
‑
N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
；
‑
琥珀酰亚胺基
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
(EsPEP)
‑
N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)N(R6)C(＝O)
‑
；以及
‑
(琥珀酰亚胺基)
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
(EsPEP)
‑
N(R6)
‑
(C1‑
C
12
烷二基)
‑
N(R6)C(＝O)
‑
(C2‑
C5单杂环二基)
‑
；PEG具有下式：
‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
‑
；m是1至5的整数，并且n是2至50的整数；EsPEP是包含2至12个氨基酸残基的所述弹性蛋白酶底物肽连接子单元；并且R6选自由H、C6‑
C
20
芳基、C6‑
C
20
芳二基、C1‑
C
12
烷基和C1‑
C
12
烷二基组成的组，或两个R6基团一起形成5元或6元杂环基环；烷基、烷二基、烯基、烯二基、炔基、炔二基、芳基、芳二基、碳环基、碳环二基、杂环基、杂环二基、杂芳基和杂芳二基独立地并任选地经一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH＝CH2、
‑
C≡CH、
‑
C≡CCH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH2OH、
‑
CH2OCH3、
‑
CH2CH2OH、
‑
C(CH3)2OH、
‑
CH(OH)CH(CH3)2、
‑
C(CH3)2CH2OH、
‑
CH2CH2SO2CH3、
‑
CH2OP(O)(OH)2、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CF3、
‑
CH2CHF2、
‑
CH(CH3)CN、
‑
C(CH3)2CN、
‑
CH2CN、
‑
CH2NH2、
‑
CH2NH...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：博尔特生物治疗药物有限公司，
类型：发明
国别省市：