炎症反应性抗炎水凝胶制造技术

本发明专利技术总体上涉及蛋白酶反应性药物递送水凝胶、其用途及其相关生产方法的领域。更特别地，本发明专利技术涉及在与炎症相关蛋白酶反应时释放抗炎剂的水凝胶。放抗炎剂的水凝胶。放抗炎剂的水凝胶。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】炎症反应性抗炎水凝胶


[0001]本专利技术总体上涉及蛋白酶反应性药物递送水凝胶、其用途及其相关生产方法的领域。更特别地，本专利技术涉及在与炎症相关蛋白酶反应时释放抗炎剂的水凝胶。

技术介绍

[0002]炎症是由宿主免疫系统发动的一系列生物反应，以去除有害刺激并将受损组织恢复到其损伤前的状态[Serhan,C.N.等人Fundamentals of Inflammation,Cambridge University Press,Cambridge,(2010)]。急性炎症反应是在组织损伤后消除有害刺激和恢复细胞稳态所必需的[Serhan,C.N.等人Fundamentals of Inflammation,Cambridge University Press,Cambridge,(2010)]。相比之下，白细胞活性的不期望的持续导致与慢性组织损伤相关的过度炎症[Serhan,C.N.等人Fundamentals of Inflammation,Cambridge University Press,Cambridge,(2010)]。这种慢性病症通常在许多病理状态如类风湿性关节炎、慢性糖尿病性溃疡、炎性肠病(IBD)和慢性阻塞性肺病中遇到[Serhan,C.N.等人Fundamentals of Inflammation,Cambridge University Press,Cambridge,(2010)]。
[0003]全身施用抗炎治疗剂是临床接受的减轻慢性疾病中的过度炎症的治疗范例。基于患有类风湿性关节炎和IBD的患者的临床症状凭经验为所述患者开具小分子药物，如非类固醇抗炎药(NSAID)和类固醇免疫抑制剂。然而，这些药物的全身施用也参与熟知副作用的发生，这些副作用与由于缺乏受控药物释放而导致的过量剂量相关。例如，全身施用的NSAID增加心肌梗塞、脑血管意外和胃溃疡的风险。此外，当在延长的持续时间段内开处方时，皮质类固醇导致严重的药物诱导的并发症，如骨坏死、青光眼和机会性感染。
[0004]为了改善药物释放动力学的时空控制并使全身毒性最小化，已经设计了几种药物递送平台用于施用抗炎治疗剂[M.等人Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology 112(5)296
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301(2013)]。例如，在囊泡系统中包封糖皮质激素延长了药物半衰期，并实现了治疗药物的缓慢释放[Maestrelli,F.等人Journal of Drug Delivery Science and Technology 32 192
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205(2016)]。可替代地，已经将小分子NSAID与纳米级聚合物膜的共价缀合报道为通过药物
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聚合物酯连接的水解显著增加治疗有效载荷并实现逐渐长期释放的替代方法[Hsu,B.B.Proceedings of the National Academy of Sciences 111(33)12175(2014)]。然而，这些系统没有考虑其炎性特征需要施用抗炎治疗剂的患病组织的特殊病理状态。因此，它们的药物释放曲线与生物学要求不匹配，因为释放主要由递送平台的物理化学特征如聚合物组成和载药能力决定。
[0005]可以利用患病组织处的生物微环境的炎性特征来设计可以由免疫信号触发的智能药物递送系统。特别地，已公开的研究已经确定了蛋白酶，尤其是丝氨酸蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMP)在慢性炎症中的上调，提示它们作为治疗性施用调节炎症级联的生化信号的潜力[Pham,C.T.N.The International Journal of Biochemistry&Cell Biology 40(6)1317
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1333(2008)]。与其他刺激如pH、温度或氧化还原作用相比，蛋白酶仍然是如与其
他刺激相比更具特异性的生物信号，主要是由于蛋白酶的失调与病理状态之间的密切关系所致。此外，其他刺激可能由于环境状况而受到影响。例如，体温可能由于潮湿天气状况而不是由于疾病状态而出现急升。尽管蛋白酶是较好的生物信号，但蛋白酶作为生物触发的药物递送系统调节炎症的免疫信号的潜力仍在很大程度上未被探索。最近，Joshi等人利用小分子两亲体三甘油单硬脂酸酯(TG
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18)的自组装将皮质类固醇物理截留在水凝胶平台中，所述水凝胶平台可以在暴露于增加的关节炎爆发活动时被触发以释放这种药物[Joshi,N.等人Nature Communications 9(1)1275(2018)]。然而，这种报道的载药水凝胶平台缺乏可一般化的设计框架，因此限制了替代其组分以开发替代性生物触发物的可能性。具体地，药物从这种平台的释放依赖于主要通过酯酶切割TG
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18主链上的酯键，所述酯酶在炎性关节炎中上调[Ravaud,P.等人Rheumatology 41(7)815
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818(2002)]，但可能在其他炎性疾病中不是关键的生物信号。这些酯键在与炎性病症相关的低pH环境中的非酶水解[Bellocq,A.等人Journal of Biological Chemistry 273(9)5086
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5092(1998)；Riemann,A.等人Molecular Basis of Disease 1862(1)72
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81(2016)]也可能导致不期望的非特异性药物释放。
[0006]因此，如下蛋白酶触发的药物递送平台仍然代表着解决现有递送系统的限制的未满足的需求：(1)模块化设计，(2)免疫相容的，并且(3)对于在室温下注射施用和局部施用两者是通用的。首先，药物在包埋在蛋白酶触发的递送系统中的颗粒域如脂质体或聚合物微粒中的物理截留可能与扩散驱动的基础药物释放相关。这种基础释放可能是管理慢性炎性病症所期望的，当所述病症由于感染发作或关节炎爆发而突然恶化时，所述管理需要蛋白酶触发的增加的剂量。然而，这种基础释放并非在所有炎症相关的病症中总是期望的，特别是在服用免疫抑制药物或用于急性损伤管理(其中正常愈合需要一定程度的炎症)的一名或多名免疫受损患者中。消除或最小化这种基础药物释放的蛋白酶触发的递送系统的替代设计对于如下病症也是期望的：其中药物施用部位经历从不需要药物的生理状态到高度炎性病理状态(如急性伤口上细菌感染的突然发作或脂溢性皮炎爆发)的转变。
[0007]其次，在炎症相关病理的管理中利用单一蛋白酶作为触发药物释放的生物化学刺激可以部分地帮助针对疾病的炎性病症调整剂量。然而，在病理性炎性病症中，多种蛋白酶可能被上调。因此，利用蛋白酶的子集代替单一蛋白酶可以增加蛋白酶活性与疾病特异性病症的特异性关联，以实现针对目的炎症相关疾病特异性调整的药物释放动力学。因此，还存在对于开发如下药物递送系统的实质性需要，所述药物递送系统的药物释放由两种或更多种蛋白酶刺激触发(或多重蛋白酶反应性)以实现增强的特异性。

技术实现思路

[000本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种载药的蛋白酶反应性水凝胶，其包含；a)包封在颗粒中的药物；b)聚合物构建单元，其包含具有官能部分的多臂聚乙二醇(PEG)；以及c)双官能蛋白酶敏感性交联剂，其包含侧接两个含有官能部分的间隔子序列的蛋白酶可切割的底物；其中b)的所述聚合物构建单元在存在c)的所述蛋白酶可切割的交联剂的情况下形成凝胶以截留a)的所述颗粒。2.根据权利要求1所述的载药的蛋白酶反应性水凝胶，其进一步包含：a)至少第二双官能蛋白酶敏感性交联剂，其包含侧接含有官能部分的间隔子序列的蛋白酶可切割的底物，所述底物对与c)的所述交联剂的蛋白酶不同的蛋白酶敏感；和/或b)至少一种另外的双官能蛋白酶抗性交联剂，其包含蛋白酶抗性底物。3.根据权利要求1或2所述的载药的蛋白酶反应性水凝胶，其中所述药物被包封在颗粒中，所述颗粒包含选自二氧化硅、脂质体、siRNA复合物以及聚合物材料如聚己内酯、聚(甲基丙烯酸)、聚乳酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚(乳酸
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共
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乙醇酸)(PLGA)和明胶的材料。4.根据权利要求1至3中任一项所述的载药的蛋白酶反应性水凝胶，其中所述聚合物构建单元包含多臂PEG
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乙烯砜或多臂PEG
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马来酰亚胺或多臂PEG
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叠氮化物或多臂PEG
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炔。5.一种载药的蛋白酶反应性水凝胶，其包含；a)与具有官能部分的蛋白酶可切割的肽锚共价缀合的药物；b)聚合物构建单元，其包含具有至少一个官能部分的多臂PEG聚合物；以及c)双官能交联剂，其包含侧接含有官能部分的间隔子序列的肽底物；其中所述肽锚的官能部分将所述药物共价连接至所述多臂PEG聚合物的臂，并且其中所述聚合物构建单元的官能部分共价连接至所述双官能交联剂的所述部分以形成凝胶。6.根据权利要求5所述的载药的蛋白酶反应性水凝胶，其中：a)所述交联剂不可被蛋白酶切割；或b)所述肽锚可被蛋白酶切割，并且所述交联剂可被相同或不同的蛋白酶切割；和/或c)所述载药水凝胶包含多种交联剂，其中的一种或多种可被不同的蛋白酶切割。7.根据权利要求5或6所述的载药的蛋白酶反应性水凝胶，其中所述聚合物构建单元包含多臂PEG
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乙烯砜或多臂PEG
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乙烯基马来酰亚胺或多臂PEG
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叠氮化物或多臂PEG
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炔。8.根据权利要求7所述的载药的蛋白酶反应性水凝胶，其包含2wt％
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12wt％的多臂PEG
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乙烯基马来酰亚胺。9.根据权利要求1至8中任一项所述的载药的蛋白酶反应性水凝胶，其中所述多臂PEG聚合物具有3至8个臂。10.根据权利要求1至9中任一项所述的载药的蛋白酶反应性水凝胶，其中所述药物是抗炎的。11.根据权利要求10所述的载药的蛋白酶反应性水凝胶，其中所述药物是非类固醇抗炎药(NSAID)。12.根据权利要求10或11所述的载药的蛋白酶反应性水凝胶，其中所述蛋白酶在炎症期间被上调并且选自基质金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和天冬氨酸蛋白酶。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的载药的蛋白酶反应性水凝胶，其中所述侧接间隔子序列包含至少一个半胱氨酸和/或赖氨酸残基和/或含叠氮化物或炔烃的非天然氨基酸。14.根据权利要求13所述的载药的蛋白酶反应性水凝胶，其中所述侧接间隔子序列包含1
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6个氨基酸的序列。15.根据权利要求1至14中任一项所述的载药的蛋白酶反应性水凝胶，其中所述蛋白酶可切割的底物对选自以下的蛋白酶敏感：基质金属蛋白酶，如金属蛋白酶
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9(MMP
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9)、MMP
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2、MMP
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7、MMP
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12等；组织蛋白酶，如组织蛋白酶K、组织蛋白酶B、组织蛋白酶S等；以及人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)、胱天蛋白酶和尿激酶。16.根据权利要求15所述的载药的蛋白酶反应性水凝胶，其中所述蛋白酶可切割的底物选自包含KGPRSLSGK(SEQ ID NO:30)、GPRSLSG(SEQ ID NO:10)、LGRMGLPGK(SEQ ID NO:11)、AVRWLLTA(SEQ ID NO:12)或GPQGIWGQ(SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓瑞晨，阮池党，黄新月，
申请(专利权)人：南洋理工大学，
类型：发明
国别省市：