病理识别分子-药物偶合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及靶向药物递送技术领域，提供一种病理识别分子

【技术实现步骤摘要】
病理识别分子
‑
药物偶合物及其应用


[0001]本专利技术涉及靶向药物递送
，具体地涉及一种病理识别分子
‑
药物偶合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]药物治疗是一种非常重要的疾病治疗方法。但由于药物缺乏特异性，在杀伤病理细胞的同时，也易损伤机体正常细胞，导致严重的毒副作用。因此，赋予药物靶向性成为药物发展的主要方向。
[0003]药物靶向递送通常采用病理识别分子和小分子药物物理复合或化学偶联的方式来实现。由于物理复合的不稳定性，化学偶联是一种更理想的靶向药物递送形式。为实现有效的靶向药物递送，第一步是选择有效的病理识别分子来区别病理细胞和正常细胞，常见的病理识别分子有抗体，短肽适配体、多糖适配体、核酸适配体和小分子病理识别分子。
[0004]由于病理细胞表面的受体是一定的，如果一个病理识别分子只能输送一个药物，会导致到达病理部位的药物数量较少，治疗潜能较低，且由于用药量不足使得病理细胞容易产生耐药性。
[0005]使得病理识别分子能够输送多个药物的修饰主要有两种方法，一种是对病理识别分子进行修饰，然而，病理识别分子本身不易修饰，而且，修饰之后对病理部位选择性下降。另一种是开发一种单个病理识别分子可以带多个药物的连接键。Tan等报道了一种单个病理分子带多个药物的连接键(Angew.Chem.Int.Edit.2021,60,15459)。然而，该连接键采用的是腙键连接药物，这种连接方式容易在循环系统中非特异性断裂，从而使得被偶联药物提前释放从而失去靶向性。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的稳定性差、治疗潜能低、靶向性差和毒副作用大的问题，提供一种病理识别分子
‑
药物偶合物，该病理识别分子
‑
药物偶合物具有稳定性好、治疗潜能大、靶向性优异和毒副作用小的特点。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术提供一种病理识别分子
‑
药物偶合物，所述偶合物包含病理识别分子、与所述病理识别分子偶合的连接键、以及至少两个与所述连接键偶合的药物分子；其中，所述连接键为包含多个氨基酸的肽序列，具有如下所示结构：
[0008][0009]或者
[0010][0011]或者
[0012][0013]其中，
[0014]A1为酸性氨基酸或由至少两个酸性氨基酸构成的肽；
[0015]A2为碱性氨基酸或由至少两个碱性氨基酸构成的肽；
[0016]B、C、D和E分别各自选自含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸、含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种；
[0017]且所述B和C不同时为含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸，或者不同时选自含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种或多种；
[0018]且所述D和E不同时为含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸，或者不同时选自含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种或多种。
[0019]本专利技术提供一种所述的偶合物在制备靶向药物中的应用；优选所述靶向药物为治疗肿瘤的药物。
[0020]本专利技术具有以下优势：
[0021]1)本专利技术的偶合物实现一个疾病识别分子带多个药物分子；
[0022]2)本专利技术的偶合物在循环系统中稳定，进入病理细胞之后，在细胞内部可以释放出被偶联的药物；
[0023]3)本专利技术偶合物的连接键生物相容性好，在体内断裂之后的毒副作用较小。
附图说明
[0024]图1为由本专利技术制备例1得到的连接键1的MS图谱；
[0025]图2为由本专利技术制备例2得到的连接键2的MS图谱；
[0026]图3为由本专利技术制备例3得到的连接键3的MS图谱；
[0027]图4为由本专利技术实施例1得到的偶合物1的MS图谱；
[0028]图5为由本专利技术实施例2得到的偶合物2的MS图谱；
[0029]图6为由本专利技术实施例3得到的偶合物3的MS图谱；
[0030]图7为偶合物1在人血浆中的浓度随时间变化的曲线；
[0031]图8为偶合物2在人血浆中的浓度随时间变化的曲线；
[0032]图9为偶合物3在人血浆中的浓度随时间变化的曲线；
[0033]图10为偶合物1在细胞质提取物中的浓度随时间变化的曲线；
[0034]图11为偶合物2在细胞质提取物中的浓度随时间变化的曲线；
[0035]图12为偶合物3在渐变pH条件下的浓度随时间变化的曲线。
具体实施方式
[0036]以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。
[0037]本专利技术提供一种病理识别分子
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药物偶合物，所述偶合物包含病理识别分子、与所述病理识别分子偶合的连接键、以及至少两个与所述连接键偶合的药物分子，其中，所述连接键为包含多个氨基酸的肽序列，具有如下所示结构：
[0038][0039]或者
[0040][0041]或者
[0042][0043]其中，
[0044]A1为酸性氨基酸或由至少两个酸性氨基酸构成的肽；
[0045]A2为碱性氨基酸或由至少两个碱性氨基酸构成的肽；
[0046]B、C、D和E分别各自选自含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸、含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种；
[0047]且所述B和C不同时为含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸，或者不同时选自含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种或多种；
[0048]且所述D和E不同时为含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸，或者不同时选自含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种或多种。
[0049]本专利技术的偶合物能够实现一个疾病识别分子带多个药物分子；能够在循环系统中稳定，在细胞内部释放出被偶联的药物；本专利技术偶合物的连接键生物相容性好，在体内断裂之后毒副作用较小。
[0050]根据本专利技术一种优选的实施方式，所述碳八以下的芳烃基包括2
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苯基乙基；所述
碳八以下的烃基包括异丙基、2
‑
甲基丙基和1
‑
甲基丙基。通过采用前述技术方案，能够进一步提高偶合物在循环系统中的稳定性。
[0051]根据本专利技术一种优选的实施方式，所述式1或式2中，m1≥1，m2≥1；所述式3中，n≥1。
[0052]根据本专利技术一种优选的实施方式，所述式1中，A1选自天冬氨酸和谷氨酸中的一种或由天冬氨酸和谷氨酸构成的多肽中的一种；B选自缬氨酸、亮本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种病理识别分子
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药物偶合物，其特征在于，所述偶合物包含病理识别分子、与所述病理识别分子偶合的连接键、以及至少两个与所述连接键偶合的药物分子；其中，所述连接键为包含多个氨基酸的肽序列，具有如下所示结构：式1；或者式2；或者式3其中，A1为酸性氨基酸或由至少两个酸性氨基酸构成的肽；A2为碱性氨基酸或由至少两个碱性氨基酸构成的肽；B、C、D和E分别各自选自含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸、含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种；且所述B和C不同时为含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸，或者不同时选自含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种或多种；且所述D和E不同时为含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸，或者不同时选自含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的偶合物，其中，所述碳八以下的烃基包括异丙基、2
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甲基丙基和1
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甲基丙基或2
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苯基乙基。3.根据权利要求1所述的偶合物，其中，所述式1中，A1选自天冬氨酸和谷氨酸中的一种或由天冬氨酸和谷氨酸构成的肽中的一种；B选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸中的一种，C选自瓜氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸和精氨酸中的一种；或B选自瓜氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸和精氨酸中的一种，C选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸中的一种。4.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：江峰，江明瑜，李健，缪丹，许小玲，胡加伟，蒋淑平，彭维杰，
申请(专利权)人：赣南医学院，
类型：发明
国别省市：